Innovación para el médico especialista de hospital y atención primaria: investigación médica, gestión, tecnología y servicios sanitarios Nº52 2022 12€ MÉDICO LA PANDEMIA INFLAMA EL CONSUMO DE FÁRMACOS EN HOSPITALES Y CONTAGIA RESULTADOS A LAS FARMACIAS · LAS INTERSECCIONES ENTRE CIENCIA, SOCIEDAD Y DERECHOS DE LAS MUJERES · LOS DESCONGESTIVOS NO DESATASCAN EL MERCADO RESPIRATORIO · CADA AÑO SE FINANCIANMENOSMEDICAMENTOS HUÉRFANOS EN ESPAÑA · MEDIOACREDITADOPARALA INNOVACIÓNMÉDICA
BeiGene ESP, S.L.U. Príncipe de Vergara, 112 28002 Madrid Teléfono: +34 900 031 090 www.beigene.es BeiGene es una empresa de biotecnología global con capacidad interna para investigar nuevas moléculas, desarrollarlas clínicamente, producirlas y comercializarlas. Se centra en mejorar los resultados y el acceso de los pacientes a tratamientos contra el cáncer en todo el mundo. Ofrecemos opciones de terapia innovadoras desde el laboratorio al paciente. Para más información, visite el sitio www.beigene.es CANCER HAS NO BORDERS. NEITHER DO WE.
im MÉDICO | 52 3 SUMARIO IM Médico nº 52 Enero-Febrero 2022 www.immedicohospitalario.es Director: Ángel Salada angel@publimasdigital.com Redactora Jefe: Antònia Pozo antonia@publimasdigital.com Redacción: Antònia Pozo, Luis Marchal, Luis Ximénez, Paula Recarey, María Robert, Lucía Ballesteros, Marta Burgués , Susana Perales, Maria Alsina y Juan León. Redacción online: Cristina Pascual cristinapascual@publimasdigital.com Diseño y maquetación: Ana Lorenzo y Lídia Mestres. Publicidad Barcelona: Marcos A. Espada marcos@publimasdigital.com móvil 630 932 817 Agente comercial: Roger Paytuví roger@publimasdigital.com móvil 608 748 061 Publicidad Madrid: Luis Pereira López luis@publimasdigital.com móvil 609 303 392 José Luis Martín joseluismartin@publimasdigital.com móvil 617 106 733 Dep. Legal: DL B 23563-2014 Imprime: Gráficas Gómez Boj Periodicidad bimestral Número 52 Año 2022 PUBLIMAS DIGITAL, S.L.U. C/ Pallars, 84-88, 3º5ª 08018 BARCELONA Tel. 93-368 38 00 Fax 93-415 20 71 www.publimasdigital.com Editor: Ángel Salada angel@publimasdigital.com Project Manager: Xavi Salada xavi@publimasdigital.com Gerente: Josep Martí josepm@publimasdigital.com Coordinadora de Medios: Antònia Pozo antonia@publimasdigital.com Diseño y Producción: Ana Lorenzo ana@publimasdigital.com Suscripciones: Pilar Barbero pili@publimasdigital.com Director Comercial Madrid: Luis Pereira López luis@publimasdigital.com C/ Rafael Fernández Hijicos, 12, 6º A 28038 Madrid Tel. 91-380 00 67 móvil 609 303 392 Por las enfermedades raras Acabamos de conmemorar, este pasado 28 de febrero, el Día Mundial de las Enfermedades Raras. Es una de las grandes asignaturas pendientes. Por ello, le hemos prestado especial atención. Sólo el 5% de ellas dispone de un tratamiento, cuando alrededor de tres millones de personas conviven en nuestro país con algún tipo de enfermedad poco frecuente. La cifra supera los 25 millones en Europa. Afortunadamente, hay una buena cantidad de laboratorios farmacéuticos que están trabajando en este ámbito, incluso que están haciendo una potente labor de difusión, para que se sepa que existen más de 6.000 enfermedades raras diferentes y que el 20% de los pacientes con una tarda unos diez años o más hasta conseguir un diagnóstico. La buena noticia es que en los últimos 20 años se han producido avances muy destacables, como darles prioridad sanitaria, aprobar una legislación específica, mejoras en su diagnóstico y el desarrollo de nuevas terapias. Eso sí, el objetivo ha de ser seguir impulsando el estudio y la investigación para encontrar las causas de estas enfermedades. Hay retos importantes por las raras, como la financiación y al acceso a los tratamientos. En este punto tenemos que ser críticos, ya que en España se financian menos de cuatro de cada diez medicamentos huérfanos aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). En páginas siguientes, encontrarán información acerca del informe ´Reflexión Estratégica sobre financiación y acceso a las terapias dirigidas a enfermedades raras en España´. Es especialmente relevante la voz de los pacientes y sus familias, en este caso a través de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), que se han posicionado como promotores de la investigación, prestadores de servicios especializados, fuentes insustituibles de información y de conocimiento e impulsores de nuevas políticas. También tratamos en profundidad en este número aspectos relativos a la especialidad de ginecología. No hay que olvidar que entre los cánceres más frecuentemente diagnosticados en mujeres en España en 2021 está el de mama. De hecho, se diagnosticaron 33.875 nuevos casos el pasado año en España. Su supervivencia neta es del 86%. Una vez más, el diagnóstico precoz es clave. También hablamos del cáncer de cuello uterino, de la reproducción asistida y de la vacuna contra el Covid-19 y del ciclo menstrual. Llama la atención que cuatro de cada diez personas que menstrúan han reportado alteraciones en su regla durante la pandemia. El Covid persistente y estresores como problemas económicos o el empleo, parecen ser los principales factores que han afectado a la salud menstrual. Les animamos, como siempre, a la lectura de nuestra revista y esperamos aportarles información interesante de éstos y otros temas. Ángel Salada Director Han colaborado en este número: María José Otero, directora del Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos; Eugenia Antolín, presidenta de la Sección de Ecografía de la SEGO; Javier de Santiago, presidente de la Sección de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria de la SEGO; Ernesto González, presidente de la Sección de Ginecología Psicosocial de la SEGO; Irene Díez, presidenta de la Sección de Suelo Pélvico de la SEGO; Juan Luis Delgado, presidente de la Sección de Medicina Perinatal de la SEGO; Koldo Carbonero, presidente de la Sección de Esterilidad e Infertilidad de la SEGO; Pere Brescó, presidente de la Sección de Endoscopia de la SEGO; Santiago Palacios, presidente de la Sección de Asistencia Privada de la SEGO; Luis Martínez¸ responsable de la Unidad de Reproducción del HLA Inmaculada; Antonio Muñoz, responsable del Servicio de Ginecología y Unidad de la Mujer del HLA Inmaculada; Laura MedinaPerucha, investigadora del IDIAP Jordi Gol; Txanton Martínez-Astorquiza, presidente de la SEGO; Jennifer Verhelle, Brand Director Cumlaude Lab; Javier Montoro, coordinador del Grupo de Trabajo de Alergia sobre Medio Ambiente, Contaminación y Cambio Climático de la SEAIC; Pilar Sánchez, responsable de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Universitario Puerta de Hierro; María José Sánchez, presidenta de Aelmhu; Begoña Martín, miembro de la Junta Directiva de Feder; Beatriz Bernardino, neuropediatra del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús; Elena López-Davalillo, presidenta de Aefal; Antonio Urda, vicepresidente de Hospitales en Savana; Berta Moreno, miembro del Grupo de Farmacotecnia de la SEFH. Innovación para el médico especialista de hospital y atención primaria: investigación médica, gestión, tecnología y servicios sanitarios Nº52 2022 12€ MÉDICO LA PANDEMIA INFLAMA EL CONSUMO DE FÁRMACOS EN HOSPITALES Y CONTAGIA RESULTADOS A LAS FARMACIAS · LAS INTERSECCIONES ENTRE CIENCIA, SOCIEDAD Y DERECHOS DE LAS MUJERES · LOS DESCONGESTIVOS NO DESATASCAN EL MERCADO RESPIRATORIO · CADA AÑO SE FINANCIANMENOSMEDICAMENTOS HUÉRFANOS EN ESPAÑA · MEDIOACREDITADOPARALA INNOVACIÓNMÉDICA 10/2022 La información que figura en esta edición revista está dirigida exclusivamente al profesional destinado a prescribir o dispensar medicamentos por lo que se requiere una formación especializada para su correcta interpretación. IM Médico está inscrita el 18/12/2014 (nº 0336E/22634/2014), como soporte válido en el Registro de la Generalitat de Catalunya, Departamento de Salud.
im MÉDICO | 52 4 CONVERSANDO CON… 6 María José Otero: “No somos conscientes del enorme impacto del problema de los errores de medicación” ECONOMÍA DE LA SALUD 12 La pandemia inflama el consumo de fármacos en hospitales y contagia resultados a las farmacias GINECOLOGÍA Y FERTILIDAD 26 El mercado ginecológico alumbra mayores crecimientos 32 A pie de consulta 44 Luis Martínez y Antonio Muñoz: “Las investigaciones pasan por el rejuvenecimiento ovárico y el diagnóstico genético preimplantacional” 48 Laura Medina-Perucha: “Un 39,4% de personas que menstrúan han reportado alteraciones en su regla durante la pandemia” 52 Txanton Martínez-Astorquiza: “De atender a mujeres sanas que se quedaban embarazadas en la treintena, hemos pasado a embarazos de alto riesgo” 54 Cumlaude Lab nació del ginecólogo y para el ginecólogo ALERGOLOGÍA 64 Javier Montoro: “Estamos elaborando una revisión exhaustiva de la evidencia científica sobre la influencia del calentamiento global en la enfermedad alérgica” Los descongestivos no desatascan el mercado respiratorio 58 Las intersecciones entre ciencia, sociedad y derechos de las mujeres 20 GINECOLOGÍA Y FERTILIDAD ALERGOLOGÍA
im MÉDICO | 52 5 NEUROLOGÍA 68 Pilar Sánchez: “Es frecuente que los pacientes no relacionen los síntomas no motores con su enfermedad de Parkinson” ENFERMEDADES RARAS 74 María José Sánchez: “El desarrollo de tratamientos para las EERR es una apuesta compleja que implica importantes esfuerzos científicos y económicos” 76 Begoña Martín: Diagnóstico precoz, formación especializada y el regreso a lo no Covid, retos de las enfermedades raras en 2022 78 Ceroidolipofuscinosis: la enfermedad neurodegenerativa pediátrica cuya esperanza se llama Leandro CARDIOLOGÍA 82 Eventos cardiovasculares tras la hospitalización por Covid-19 RESULTADOS EN SALUD 84 Reunir todos los datos de salud en un mismo lugar para mejorar la investigación FARMACIA HOSPITALARIA 90 Storytelling para farmacéuticos: el arte de divulgar contenido científico 98 Farmacología ENFERMEDADES RARAS Cada año se financian menos medicamentos huérfanos en España 70 Las CCAA del Mediterráneo encaran con fuerza 2022 para olvidar los recortes y seguir creciendo 92 COMUNIDAD
CONVERSANDO CON... im MÉDICO | 52 6 “NO SOMOS CONSCIENTES DEL ENORME IMPACTO DEL PROBLEMA DE LOS ERRORES DE MEDICACIÓN” MARÍA JOSÉ OTERO, DIRECTORA DEL INSTITUTO PARA EL USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS Aparte de mantener un sistema de notificación de errores de medicación, la actividad del Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos se ha dirigido fundamentalmente a la difusión de herramientas y de recomendaciones con prácticas de seguridad, así como a la realización de estudios sobre implantación de prácticas seguras con medicamentos.
im MÉDICO | 52 7 El Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos es la delegación española del ISMP (Institute for SafeMedication Practices), una organización independiente que se dedica por completo desde hace más de 30 años a la prevención de los errores de medicación. María José Otero es su directora, además de jefa del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca. “Nuestradelegacióntrabajasiguiendoentodomomentolas líneasde trabajoyobjetivosdel ISMP”, afirma. Suandadura comenzóafinales de 1999, justo el año en que se publicó el primer informe del InstitutodeMedicina Errareshumano.“Entonces,nuestrasactividadesse centraronfundamentalmenteenlasensibilizacióny formaciónde los profesionales sanitarios sobre los errores demedicación, sus causas y lasmedidasbásicasparaevitarlos”, señala. También llevaron a cabo los primeros estudios en España para determinar la incidencia y caracterizar los errores demedicación y los eventos adversos prevenibles, con el fin de disponer de datos propios quemostraran la magnituddeesteproblemaennuestropaís. Igualmente, iniciaron el primer SistemaNacional deNotificaciónyAprendizajedeErrores Lo que ha constatado la pandemia La pandemia provocada por el Covid-19 ha supuesto, y está suponiendo, un reto sin precedentes para los sistemas sanitarios que han tenido que adaptarse y responder con rapidez a las necesidades cambiantes que se han ido planteando. “Esta situación lo que ha puesto de manifiesto es que, en situaciones extremas de estrés, de sobrecarga asistencial y de falta de recursos humanos, es si cabe más necesario disponer de sistemas a prueba de errores que faciliten el trabajo de los profesionales y que minimicen los errores humanos. Así, en los hospitales, el uso de sistemas de soporte a la decisión clínica durante la pandemia ha sido una de las herramientas que ha resultado de mayor utilidad para reducir la variabilidad clínica y evitar errores en la prescripción y seguimiento de los tratamientos”, reflexiona María José Otero. A su juicio, también ha constatado la necesidad de tener implantadas otras prácticas seguras como la estandarización de las concentraciones de las soluciones para infusión de los medicamentos de alto riesgo en pacientes críticos y la preparación centralizada en el servicio de farmacia de estas soluciones estandarizadas. Otro aspecto para remarcar en la pandemia es que “ha sido necesario recurrir a la telemedicina y la telefarmacia y se ha objetivado la conveniencia de establecer procedimientos estandarizados para explicar a los pacientes cómo deben utilizar los medicamentos y asegurarse que han comprendido correctamente la información”. deMedicación, que recoge las notificaciones de los profesionales sanitarios, ydesarrollaydifunderecomendacionesdirigidasaevitar que los mismos incidentes vuelvan a suceder. Lepreguntamos si somos conscientesde loqueesunerror demedicación. Respondeque losprofesionales sanitarios sí quesaben lo quees.“Quizá,de loquenosomosconscientesesdel enorme impacto deesteproblemayde las repercusionespara lospacientesde lasprácticas inseguras.Muchoserroresdemedicaciónnosedetectan”, admite. ¿Podemos decir que en España los medicamentos se utilizan con seguridad? “Desafortunadamente, no lo podemos decir, pero ni en Españani enningúnotropaís delmundo. De hecho, se reconoce que los errores de medicación continúan ocurriendo con una frecuencia inaceptable y siguen causando daños a los pacientes”, advierte. Por ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó en 2017 el tercer reto mundial de seguridad del paciente con el lema Medicación sin daño, dirigido a reducir los eventos adversos causados por errores de medicación, consciente de que, según cita textual: los erroresdemedicacióny lasprácticas inseguras asociadas al uso de los medicamentos son una de las principales causas de daño evitable en los sistemas de salud de todo el mundo. Y para este año 2022, la OMS ha anunciado que el tema del Día Mundial de la Seguridad del Paciente será la seguridad de lamedicación, para llamar de nuevo la atención sobre este reto y promover que sea una prioridad en las políticas sanitarias de todo el mundo. “Sípodemosdecirque, enEspaña, sehanhechomuchosprogresosen el conocimiento de este problema y en la implantación de prácticas seguras, fundamentalmente en los hospitales, pero indudablemente queda mucho por hacer, tanto en el ámbito hospitalario como en el ambulatorio”, añade. De acuerdo con sus palabras, es esencial incorporar a los pacientes y a sus familiares o cuidadores en las estrategias de mejora de la seguridad, para conseguir que los medicamentos se utilicen sin errores. Los más frecuentes Al sistema del ISMP-España se comunican todo tipo de errores demedicación, como ocurre en otros países de nuestro entorno. Otero indica que“los más frecuentes son los errores en la prescripcióny en laadministraciónde losmedicamentos, tales comoerrores de dosis, omisión o retraso en la administración, confusiones entre medicamentos por envasado o etiquetado parecido, velocidad de administración incorrecta, prescripción de medicamentos inapropiados para el paciente, errores de conciliación en las transiciones asistenciales, etcétera”. Ellos pertenecenauna red internacional de centros, el International Medication Safety Network, que permite intercambiar información y coordinar esfuerzos a nivel internacional, y observan este hecho. “En España, se han hecho muchos progresos en el conocimiento de este problema y en la implantación de prácticas seguras, pero indudablemente queda mucho por hacer”
CONVERSANDO CON... im MÉDICO | 52 8 el concepto de medicamentos de alto riesgo); y en el desarrollo de herramientas de autoevaluación que permitan identificar proactivamente los puntos críticos de riesgo en los procesos y con esta información planificar mejor las prácticas seguras que interesa implementar porque tenganmayor impacto en la seguridad. Otrode sus cometidos es que los pacientes y sus familiares o cuidadores estén bien informados sobre los medicamentos que utilizan, conozcan cómo deben utilizarlos correctamente y se incorporen como miembros activos en su atención, ya que tienen un papel esencial en la detección y prevención de los errores de medicación. Con todo, “a lo largo de losmás de 20 años que se lleva trabajando en la prevención de errores de medicación en nuestro país, se ha avanzado en muchos aspectos, pero no cabe duda de que para seguir progresando se necesita invertir en seguridad del paciente. Invertir en infraestructuras, en formación, en recursos humanos y en recursos tecnológicos”. Numerosas prácticas seguras que se conoce que son efectivas para reducir los errores siguen sin implementarse año tras año, porque implican un coste inicial importante. En cierta manera, “es paradójico que en nuestro país se invierta en que los pacientes dispongan de unos tratamientos farmacológicos innovadores efectivos y seguros, y no se invierta en garantizar que estos medicamentos se utilicen correctamente, sin riesgos para los pacientes”. Otero considera que es necesario que se dé un paso adelante y se exija que los centros sanitarios se comprometan a evitar que sigan ocurriendo determinados errores que, aunque sean poco frecuentes, tienen consecuencias devastadoras para los pacientes, “que no es admisible que sucedan y que en la actualidad nunca deberíanocurrir, porque sepuedenevitar implementandoprácticas seguras simples efectivas”. Sostiene que es inadmisible que sigan ocurriendo errores por la administración de medicamentos a pacientes con alergias conocidas, errores por administración de quimioterapia a un paciente equivocado o por la administración por vía intravenosa de soluciones orales. Implantación de prácticas seguras Recientemente, han publicado el estudio sobre la implantación de prácticas seguras de utilización de medicamentos en los Servicios de Medicina Intensiva. Sus resultados han constatado que hay prácticas seguras de eficacia probada cuya implantación en los Servicios de Medicina Intensiva es muy baja o es insuficiente en nuestro país. Entre estas prácticas, según María José Otero, “destacan la incorporación de nuevas tecnologías, particularmente el código de barras en la administración, cuya incorporación es anecdótica, la disponibilidad de sistemas de prescripción electrónica integrados y de sistemas de soporte a la decisión clínica, y las bombas de infusión inteligentes”. Por otra parte, “es muy limitada la incorporación de farmacéuticos clínicos a los equipos multidisciplinares de intensivos, cuando la evidencia avala que con ello se reducen los eventos adversos por medicamentos y la mortalidad, e incluso se acaba de publicar el estudio PHARM-CRIT, que demuestra que dicha incorporación es costo-efectiva”. Y se ha objetivado que es preciso mejorar la formación de los profesionales en prácticas de seguridad y gestión de riesgos. En definitiva, “la información recabada resultará de utilidad para que la SEMICYUC y la SEFH prioricen las áreas en las que orientar sus esfuerzos para mejorar la seguridad del paciente crítico, que era el objetivo principal del estudio”. Explica que los pacientes con mayor riesgo son los que se encuentran en los extremos de edad (los pediátricos y los de edad avanzada), así como los pluripatológicos y polimedicados, y los críticos o aquellos que por su situación clínica reciben numerosos medicamentos y éstos son de alto riesgo (trasplantados, oncológicos, etcétera). El ISMP siempre ha propugnado que “la mejora de la seguridad de los medicamentos precisa un abordajemultimodal ymultidisciplinar, ya que el sistema de utilización de losmedicamentos esmuy complejo e intervienen múltiples agentes y profesionales”. Hay que actuar en cada uno de los procesos de la cadena y tienen que trabajar activamente todas laspartes implicadas. Esdecir; autoridades sanitarias, agencias reguladoras, industria farmacéutica, gestores, profesionales sanitarios, y pacientes y cuidadores. Como principales pilares, el ISMP recomienda que las organizaciones implementenuna cultura de seguridad justa y queproporcionen formación a los profesionales sanitarios sobre trabajo en equipo, prácticas seguras y prevención de errores demedicación. Del mismo modo, insiste en la necesidad de que se apliquen proactivamente prácticas seguras efectivas en todos los procesos de utilización de los medicamentos, de forma que sea difícil que se produzcan errores o que, si estos suceden, se puedan detectar y reducir al mínimo sus posibles consecuencias en los pacientes. En este sentido, el ISMP siempre ha trabajado en el desarrollo de prácticas seguras y de iniciativas para facilitar su implantación; en que se prioricen los esfuerzos en las prácticas que tienen mayor impacto en la seguridadde los pacientes (por ejemplo, introdujo “La mejora de la seguridad de los medicamentos precisa un abordaje multimodal y multidisciplinar”
Referencias: 1. Ficha técnica Evopad® THX_ES_PRNTAD_006284 Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres peri- y posmenopáusicas1 EVOPAD® es una Terapia Hormonal Sustitutiva de 17-beta-estradiol en parche transdérmico transparente disponible en cuatro presentaciones: 25, 50, 75 y 100 µg / 24h1. EVOPAD® amplía el compromiso de Theramex con el cuidado durante la menopausia y con la salud de la mujer. ¡Ya disponible! 25, 50, 70, 100
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. EVOPAD 25µg/24h parches transdérmicos EVOPAD 50µg/24h parches transdérmicos EVOPAD 75µg/24h parches transdérmicos EVOPAD 100µg/24h parches transdérmicos. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. EVOPAD 25 µg/24 h parches transdérmicos. 1,55 mg de estradiol formulado como 1,6 mg de estradiol hemihidrato. EVOPAD 50 µg/24 h parches transdérmicos. 3,10 mg de estradiol formulado como 3,2 mg de estradiol hemihidrato. EVOPAD 75 µg/24 h parches transdérmicos. 4,65 mg de estradiol formulado como 4,8 mg de estradiol hemihidrato. EVOPAD 100 µg/24 h parches transdérmicos. 6,20 mg de estradiol formulado como 6,4 mg de estradiol hemihidrato Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. EVOPAD es un parche transdérmico de tipo matricial, cuadrado, transparente, auto-adhesivo, con un espesor de 0,1 mm, para la aplicación sobre la superficie de la piel. EVOPAD es un parche laminado plano de dos capas. La primera capa es una lámina protectora flexible, traslúcida y casi incolora. La segunda capa es una lámina adhesiva monocapa (matriz) formada por adhesivo acrílico y goma guar y que contiene estradiol hemihidrato (17-beta-estradiol). Este sistema está protegido por una hoja despegable de poliéster que está fijada a la matriz adhesiva y se quita antes de aplicar el parche a la piel. La hoja de poliéster está recubierta de silicona por ambos lados. La hoja despegable tiene una abertura con forma de S para facilitar su retirada antes de usar el parche. Cada EVOPAD se suministra dentro de un sobre protector herméticamente cerrado. EVOPAD está disponible en cuatro tamaños que corresponden a cuatro dosis diferentes: EVOPAD 25 µg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 8 cm2 y contiene 1,6 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 25 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 25 en el centro del borde inferior. EVOPAD 50 mg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 16 cm2 y contiene 3,2 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 50 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 50 en el centro del borde inferior. EVOPAD 75 mg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 24 cm2 y contiene 4,8 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 75 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 75 en el centro del bordeinferior. EVOPAD 100 mg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 32 cm2 y contiene 6,4 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 100 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 100 en el centro del bordeinferior. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. -Terapia de sustitución de estrógeno para corregir la deficiencia de estrógeno y síntomas asociados debidos a menopausia, natural o inducida quirúrgicamente, tales como trastornos vasomotores (sofocos), trastorno urogenital (atrofia vulvovaginal y uretritis atrófica). -Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis. -En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberá acompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno. La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada. 4.2. Posología y forma de administración. Posología. Adultos. EVOPAD debe aplicarse dos veces por semana, cada parche utilizado se debe retirar después de 3-4 días y se aplica uno nuevo. EVOPAD se puede utilizar en régimen continuo (mujeres histerectomizadas o aquellas que presenten manifestaciones graves del síndrome de deficiencia de estrógenos durante el descanso terapéutico) o bien cíclico de 3 semanas seguido de un periodo de descanso terapéutico de 7 días. Durante este periodo se puede producir sangrado vaginal. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos, deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible. En el curso del tratamiento, la dosis debe adaptarse según sea necesario, dependiendo de los signos que indican sobre-estrogenización o pérdida de eficacia. Para la terapia de mantenimiento debe utilizarse la dosis mínima eficaz. Para el tratamiento de la osteoporosis se recomienda el uso de parches de 50, 75 ó 100 microgramos. No se superará la dosis de 100 µg de estradiol/24 horas. No se dispone de datos suficientes para controlar el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. La THS se mantendrá solo mientras el beneficio que supone el alivio de los síntomas supere a los riesgos de la THS. En pacientes con útero, el estrógeno siempre debe complementarse con la administración secuencial de un progestágeno: Durante el tratamiento continuado con EVOPAD se recomienda la utilización concomitante de un progestágeno durante 12 a 14 días consecutivos en el mes/ciclo de 28 días. Durante el tratamiento cíclico de 21 días con EVOPAD se recomienda la utilización concomitante de un progestágeno durante los últimos 12 ó 14 días de ciclo (por ejemplo, comienzo en el día 8 u 10 del ciclo). La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe continuarse sólo mientras los beneficios superen los riesgos para la paciente. No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis. El sangrado vaginal se produce normalmente después de empezar el tratamiento con el progestágeno. Población pediátrica. EVOPAD no está indicado en niños. Pacientes de edad avanzada. No hay datos suficientes en lo que se refiere al uso de EVOPAD en ancianos (mayores de 65 años). Forma de administración. El parche EVOPAD debe aplicarse en una zona limpia, seca, sana e intacta de la piel del tronco, por debajo de la cintura. Las cremas, lociones o polvos pueden afectar a las propiedades adherentes del parche. El parche no debe aplicarse en las mamas ni cerca de ellas. Hay que rotar la zona de aplicación; debe transcurrir una semana como mínimo para repetir la aplicación en un punto concreto. La zona de piel elegida no podrá estar herida ni irritada. No se debe aplicar en la zona de la cintura, pues se puede rozar demasiado el parche. El parche debe ser utilizado inmediatamente después de abrir la bolsita. Retire una parte de la lámina protectora. Aplique la zona expuesta del adhesivo al punto de aplicación, desde el borde hacia el centro; evite que el parche se arrugue. Se retira la segunda parte de la lámina protectora y se aplica la parte del parche recién destapada. Siga evitando que se arrugue el parche y utilice la palma de la mano para presionar el parche sobre la piel y para que adopte la temperatura de la piel, a la que el efecto de adhesión es óptimo. El paciente debe evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del parche durante la aplicación. Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel, debe ser sustituido inmediatamente por otro nuevo. No obstante, se mantendrán el día normal de sustitución del parche. No es necesario quitarse el parche para bañarse o ducharse. Pero se recomienda retirarlo antes de tomar una sauna, y poner uno nuevo inmediatamente después si el anterior no se adhiere adecuadamente. Si se produce el olvido del cambio o aplicación de un parche, éste debe cambiarse o aplicarse lo más pronto posible y continuar el tratamiento de acuerdo al ciclo previsto inicialmente. El olvido de una dosis puede incrementar la posibilidad de sangrado y manchado durante el ciclo. Para retirar el parche de EVOPAD levante un borde y tire con suavidad (ver sección 6.6). Si queda adhesivo sobre la piel después de retirar el parche EVOPAD puede eliminarse lavando la zona con agua y jabón, o frotando con los dedos. 4.3. Contraindicaciones. -Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1; -Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo; -Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio); -Hemorragia genital no diagnosticada; -Tumores premalignos (por ejemplo, hiperplasia de endometrio atípica no tratada); -Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas; -Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar); -Alteración trombofílica conocida (p. ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4); -Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. accidente cerebrovascular, infarto de miocardio); -Porfiria. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos. La evidencia de riesgos asociados al tratamiento hormonal de sustitución (THS) en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, el balance beneficio riesgo para estas mujeres puede ser más favorable debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, que en mujeres maduras. Examen médico/ seguimiento. Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Si durante el tratamiento se presentan repetidamente sangrados repentinos, sangrados vaginales inesperados y se detectan cambios durante el examen de las mamas será necesario un nuevo examen médico. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuáles son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta. Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico deendometriosis. Condiciones que requieren una supervisión. Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente. -Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis; -Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación); -Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado; -Hipertensión arterial; -Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático); -Diabetes mellitus con o sin afectación vascular; -Colelitiasis; -Migraña o cefalea (grave); -Lupus eritematoso sistémico (LES); -Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación); -Epilepsia; -Asma; -Otosclerosis; -Angioedema hereditario; -Prurito; -Mastopatía. Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento. Condiciones que requieren un seguimiento durante la terapia estrogénica: -Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. La disfunción cardíaca o renal se debe observar cuidadosamente. -Alteraciones o insuficiencia leve de la función hepática. -Historial de ictericia colestática. -Hipertrigliceridemia preexistente. Con la terapia estrogénica, se han notificado casos raros de aumentos importantes de los triglicéridos en plasma que provocaron pancreatitis. Razones para la retirada inmediata de la terapia: Se debe discontinuar la terapia en caso de identificar una contraindicación y en las siguientes situaciones: -Ictericia o deterioro de la función hepática; -Aumento significativo en la presión sanguínea; -Nuevo episodio de cefalea tipo migraña; -Embarazo. Hiperplasia y cáncer de endometrio. El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres con útero intacto que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados (ver sección 4.8). El aumento del riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres que reciben únicamente estrógenos varía de entre 2 a 12 veces con respecto a mujeres que no son usuarias del TSH, siendo este riesgo dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno utilizada (ver sección 4.8). Después de interrumpir el tratamiento, el riesgo puede mantenerse aumentado durante al menos 10 años. Se ha estimado, en mujeres con útero tras una terapia de 1 a 5 años de duración basada sólo en estrógeno un incremento del riesgo de cáncer de endometrio de 3 veces con respecto al riesgo inicial, (aproximadamente éste es de un 3% en el caso de mujeres de 50 años de edad) con efectos que persisten durante varios años después de interrumpir el tratamiento conestrógeno. La adición de un progestágeno de manera cíclica durante al menos 12 días al mes en ciclos de 28 días o bien de manera continua con una terapia combinada de estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas, previene del exceso de riesgo asociado al tratamiento TSH basado sólo en estrógenos. Aunque el tratamiento con progestágeno durante al menos 10 días del ciclo reduce el riesgo de hiperplasia de endometrio, la cual puede ser precursora de cáncer endometrial, se recomienda, para maximizar la protección del endometrio, seguir un tratamiento con progestágeno de 12-14 días por ciclo. Cada ciclo secuencial estrógeno/estrógeno-progestágeno resulta en un sangrado cíclico en la mayoría de lasmujeres. En mujeres con útero que no pueden tolerar o usar un progestágeno, se puede valorar el uso de terapia estrogénica no opuesta con un seguimiento a largo plazo, con vigilancia endometrial que puede incluir biopsias a realizar anualmente o tan pronto como se produzcan hemorragias o sangrados. En mujeres con útero intacto, no se ha estudiado aún la seguridad endometrial del uso conjunto del progestágeno con los parches de EVOPAD 100 (100 µg/ día). Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias o sangrados aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia o el sangrado, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial. La estimulación estrogénica no opuesta puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres histerectomizadas debido a una endometriosis, debe de considerarse la adición de un progestágeno, especialmente si se conoce que existe una endometriosis residual. Cáncer de mama. En conjunto los datos muestran un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben THS con estrógenos-progestágenos combinados o THS con estrógenos solo, que depende de la duración del uso de THS. Terapia de estrógenos-progestágenos combinados. -El ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo el estudio de iniciativa de salud de la mujer (WHI, por sus siglas en inglés), y un metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos coinciden en observar un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que tomaban estrógenos-progestágenos combinados como THS, que se manifiesta alrededor de 3 (1-4) años después (ver sección 4.8). Terapia basada sólo en estrógeno. -El ensayo clínico WHI identificó que no hay aumentos en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que utilizan terapia hormonal sustitutiva basada sólo en estrógenos. Los estudios observacionales han identificado un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama menor que el encontrado en las pacientes tratadas con combinaciones de estrógeno y progestágeno (ver sección 4.8). Los resultados de un metaanálisis a gran escala mostraron que después de suspender el tratamiento, el aumento del riesgo disminuirá con el tiempo y el tiempo necesario para volver a los valores iniciales depende de la duración del uso previo de la THS. Cuando se haya usado THS durante más de cinco años, el riesgo puede persistir más de 10 años. En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (ECE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración. En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo. La THS, especialmente la combinación estrógenoprogestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama. Cáncer de ovario. El cáncer de ovario se produce con menos frecuencia que el cáncer de mama. Las evidencias epidemiológicas de un gran metaanálisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos – progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento. Algunos otros estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinadas puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8). Tromboembolismo venoso. La THS se asocia con un mayor riesgo (1,3-3 veces) de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.8). Un ensayo controlado aleatorizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1.000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1.000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años sería de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1.000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1.000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.8). Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación. Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar el uso de estrógenos, edades maduras, cirugía mayor, inmovilización permanente, período de embarazo/postparto, antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 Kg/m2), lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. En las mujeres que no tengan antecedentes de TEV pero tengan familiares de primer grado con antecedentes de trombosis en edad joven, se puede ofrecer realizar una evaluación después de un cuidadoso asesoramiento de sus limitaciones (sólo una proporción de los defectos trombofílicos son identificados durante la evaluación). Si se detecta un defecto trombofílico el cual se asocia con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es “grave” (por ejemplo, deficiencia en antitrombina, proteína S, o proteína C o combinación de defectos), este medicamento sólo se debe de utilizar después de una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento. El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa. El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea). Enfermedad cardiovascular. No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares. Enfermedad arterial coronaria (EAC). Los datos de ensayos clínicos controlados aleatorizados no muestran protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin antecedentes de enfermedad arterial coronaria, que recibieron terapia hormonal sustitutiva combinada o basada solo en estrógenos. Los datos de ensayos clínicos controlados aleatorizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Terapia basada solamente en estrógenos: Datos controlados y aleatorizados no sugieren aumentos en el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres histerectomizadas que usan terapia basada exclusivamente en estrógenos. Hay una evidencia de que el inicio de terapia basada sólo en estrógenos al comienzo de la menopausia puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Terapia combinada estrógenos-progestágenos: El riesgo relativo de enfermedad cardiovascular durante el uso de terapia hormonal sustitutiva combinada estrógeno-progestágeno está ligeramente aumentado. El riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular depende fuertemente de la edad. El número de nuevos casos de enfermedad cardiovascular debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero aumenta con edad avanzada. Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados aleatorizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular asociado a THS. Por lo tanto, no es seguro que estos hallazgos puedan aplicarse a otros productos de THS. Accidente cerebrovascular. En un gran ensayo clínico aleatorizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1.000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1.000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1.000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1.000 mujeres tratadas de 60-69 años. La terapia combinada estrógeno-progestágeno y la terapia basada sólo en estrógeno está asociada a un aumento de 1,5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o momento de inicio de la menopausia. No obstante, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular está fuertemente ligado a la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad (ver sección 4.8). No se conoce si el aumento del riesgo de accidente cerebrovascular también puede aplicarse a otros productos de THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes cerebrovasculares pueda ser diferente con EVOPAD. Demencia. No existe evidencia que concluya una mejora de la función cognitiva. La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona o basado sólo en estrógenos después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS. Osteoporosis. Al iniciar la THS para la prevención de osteoporosis en mujeres con riesgo de fracturas, deberán valorarse detenidamente los beneficios frente a los riesgos para la paciente, teniendo en cuenta posibles terapias alternativas. Se recomienda una re-evaluación periódica de los riesgos y beneficios a lo largo del tratamiento. Otras condiciones. Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios activos circulantes de EVOPAD es probable que aumente. Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración. Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información. Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas. Especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma uterino, se puede producir en ocasiones cloasma. Las mujeres con predisposición a cloasma deben minimizar la exposición al sol o radiación ultravioleta mientras tomen THS. Sensibilización por contacto. La sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada. Deberá advertirse a las mujeres que EVOPAD no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad. Los parches deben guardarse fuera del alcance de los niños y animales. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen las enzimas metabolizadoras de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. barbitúricos (fenobarbital), hidantoínas (fenitoína), carbamazepina), meprobamato, bosentan y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450 pero, por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y gestágenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos. La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas. Los anticonceptivos orales que contienen estrógenos han mostrado una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se coadministran debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto podría reducir el control de las convulsiones. Aunque no se ha estudiado la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos
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