1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. EVOPAD 25µg/24h parches transdérmicos EVOPAD 50µg/24h parches transdérmicos EVOPAD 75µg/24h parches transdérmicos EVOPAD 100µg/24h parches transdérmicos. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. EVOPAD 25 µg/24 h parches transdérmicos. 1,55 mg de estradiol formulado como 1,6 mg de estradiol hemihidrato. EVOPAD 50 µg/24 h parches transdérmicos. 3,10 mg de estradiol formulado como 3,2 mg de estradiol hemihidrato. EVOPAD 75 µg/24 h parches transdérmicos. 4,65 mg de estradiol formulado como 4,8 mg de estradiol hemihidrato. EVOPAD 100 µg/24 h parches transdérmicos. 6,20 mg de estradiol formulado como 6,4 mg de estradiol hemihidrato Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. EVOPAD es un parche transdérmico de tipo matricial, cuadrado, transparente, auto-adhesivo, con un espesor de 0,1 mm, para la aplicación sobre la superficie de la piel. EVOPAD es un parche laminado plano de dos capas. La primera capa es una lámina protectora flexible, traslúcida y casi incolora. La segunda capa es una lámina adhesiva monocapa (matriz) formada por adhesivo acrílico y goma guar y que contiene estradiol hemihidrato (17-beta-estradiol). Este sistema está protegido por una hoja despegable de poliéster que está fijada a la matriz adhesiva y se quita antes de aplicar el parche a la piel. La hoja de poliéster está recubierta de silicona por ambos lados. La hoja despegable tiene una abertura con forma de S para facilitar su retirada antes de usar el parche. Cada EVOPAD se suministra dentro de un sobre protector herméticamente cerrado. EVOPAD está disponible en cuatro tamaños que corresponden a cuatro dosis diferentes: EVOPAD 25 µg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 8 cm2 y contiene 1,6 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 25 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 25 en el centro del borde inferior. EVOPAD 50 mg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 16 cm2 y contiene 3,2 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 50 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 50 en el centro del borde inferior. EVOPAD 75 mg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 24 cm2 y contiene 4,8 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 75 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 75 en el centro del bordeinferior. EVOPAD 100 mg/24 h parches transdérmicos tiene una superficie de 32 cm2 y contiene 6,4 mg de estradiol hemihidrato, lo que corresponde a una liberación nominal de 100 µg de estradiol cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CE 100 en el centro del bordeinferior. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. -Terapia de sustitución de estrógeno para corregir la deficiencia de estrógeno y síntomas asociados debidos a menopausia, natural o inducida quirúrgicamente, tales como trastornos vasomotores (sofocos), trastorno urogenital (atrofia vulvovaginal y uretritis atrófica). -Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis. -En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberá acompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno. La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada. 4.2. Posología y forma de administración. Posología. Adultos. EVOPAD debe aplicarse dos veces por semana, cada parche utilizado se debe retirar después de 3-4 días y se aplica uno nuevo. EVOPAD se puede utilizar en régimen continuo (mujeres histerectomizadas o aquellas que presenten manifestaciones graves del síndrome de deficiencia de estrógenos durante el descanso terapéutico) o bien cíclico de 3 semanas seguido de un periodo de descanso terapéutico de 7 días. Durante este periodo se puede producir sangrado vaginal. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos, deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible. En el curso del tratamiento, la dosis debe adaptarse según sea necesario, dependiendo de los signos que indican sobre-estrogenización o pérdida de eficacia. Para la terapia de mantenimiento debe utilizarse la dosis mínima eficaz. Para el tratamiento de la osteoporosis se recomienda el uso de parches de 50, 75 ó 100 microgramos. No se superará la dosis de 100 µg de estradiol/24 horas. No se dispone de datos suficientes para controlar el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. La THS se mantendrá solo mientras el beneficio que supone el alivio de los síntomas supere a los riesgos de la THS. En pacientes con útero, el estrógeno siempre debe complementarse con la administración secuencial de un progestágeno: Durante el tratamiento continuado con EVOPAD se recomienda la utilización concomitante de un progestágeno durante 12 a 14 días consecutivos en el mes/ciclo de 28 días. Durante el tratamiento cíclico de 21 días con EVOPAD se recomienda la utilización concomitante de un progestágeno durante los últimos 12 ó 14 días de ciclo (por ejemplo, comienzo en el día 8 u 10 del ciclo). La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe continuarse sólo mientras los beneficios superen los riesgos para la paciente. No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis. El sangrado vaginal se produce normalmente después de empezar el tratamiento con el progestágeno. Población pediátrica. EVOPAD no está indicado en niños. Pacientes de edad avanzada. No hay datos suficientes en lo que se refiere al uso de EVOPAD en ancianos (mayores de 65 años). Forma de administración. El parche EVOPAD debe aplicarse en una zona limpia, seca, sana e intacta de la piel del tronco, por debajo de la cintura. Las cremas, lociones o polvos pueden afectar a las propiedades adherentes del parche. El parche no debe aplicarse en las mamas ni cerca de ellas. Hay que rotar la zona de aplicación; debe transcurrir una semana como mínimo para repetir la aplicación en un punto concreto. La zona de piel elegida no podrá estar herida ni irritada. No se debe aplicar en la zona de la cintura, pues se puede rozar demasiado el parche. El parche debe ser utilizado inmediatamente después de abrir la bolsita. Retire una parte de la lámina protectora. Aplique la zona expuesta del adhesivo al punto de aplicación, desde el borde hacia el centro; evite que el parche se arrugue. Se retira la segunda parte de la lámina protectora y se aplica la parte del parche recién destapada. Siga evitando que se arrugue el parche y utilice la palma de la mano para presionar el parche sobre la piel y para que adopte la temperatura de la piel, a la que el efecto de adhesión es óptimo. El paciente debe evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del parche durante la aplicación. Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel, debe ser sustituido inmediatamente por otro nuevo. No obstante, se mantendrán el día normal de sustitución del parche. No es necesario quitarse el parche para bañarse o ducharse. Pero se recomienda retirarlo antes de tomar una sauna, y poner uno nuevo inmediatamente después si el anterior no se adhiere adecuadamente. Si se produce el olvido del cambio o aplicación de un parche, éste debe cambiarse o aplicarse lo más pronto posible y continuar el tratamiento de acuerdo al ciclo previsto inicialmente. El olvido de una dosis puede incrementar la posibilidad de sangrado y manchado durante el ciclo. Para retirar el parche de EVOPAD levante un borde y tire con suavidad (ver sección 6.6). Si queda adhesivo sobre la piel después de retirar el parche EVOPAD puede eliminarse lavando la zona con agua y jabón, o frotando con los dedos. 4.3. Contraindicaciones. -Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1; -Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo; -Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio); -Hemorragia genital no diagnosticada; -Tumores premalignos (por ejemplo, hiperplasia de endometrio atípica no tratada); -Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas; -Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar); -Alteración trombofílica conocida (p. ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4); -Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. accidente cerebrovascular, infarto de miocardio); -Porfiria. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos. La evidencia de riesgos asociados al tratamiento hormonal de sustitución (THS) en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, el balance beneficio riesgo para estas mujeres puede ser más favorable debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, que en mujeres maduras. Examen médico/ seguimiento. Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Si durante el tratamiento se presentan repetidamente sangrados repentinos, sangrados vaginales inesperados y se detectan cambios durante el examen de las mamas será necesario un nuevo examen médico. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuáles son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta. Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico deendometriosis. Condiciones que requieren una supervisión. Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente. -Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis; -Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación); -Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado; -Hipertensión arterial; -Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático); -Diabetes mellitus con o sin afectación vascular; -Colelitiasis; -Migraña o cefalea (grave); -Lupus eritematoso sistémico (LES); -Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación); -Epilepsia; -Asma; -Otosclerosis; -Angioedema hereditario; -Prurito; -Mastopatía. Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento. Condiciones que requieren un seguimiento durante la terapia estrogénica: -Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. La disfunción cardíaca o renal se debe observar cuidadosamente. -Alteraciones o insuficiencia leve de la función hepática. -Historial de ictericia colestática. -Hipertrigliceridemia preexistente. Con la terapia estrogénica, se han notificado casos raros de aumentos importantes de los triglicéridos en plasma que provocaron pancreatitis. Razones para la retirada inmediata de la terapia: Se debe discontinuar la terapia en caso de identificar una contraindicación y en las siguientes situaciones: -Ictericia o deterioro de la función hepática; -Aumento significativo en la presión sanguínea; -Nuevo episodio de cefalea tipo migraña; -Embarazo. Hiperplasia y cáncer de endometrio. El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres con útero intacto que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados (ver sección 4.8). El aumento del riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres que reciben únicamente estrógenos varía de entre 2 a 12 veces con respecto a mujeres que no son usuarias del TSH, siendo este riesgo dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno utilizada (ver sección 4.8). Después de interrumpir el tratamiento, el riesgo puede mantenerse aumentado durante al menos 10 años. Se ha estimado, en mujeres con útero tras una terapia de 1 a 5 años de duración basada sólo en estrógeno un incremento del riesgo de cáncer de endometrio de 3 veces con respecto al riesgo inicial, (aproximadamente éste es de un 3% en el caso de mujeres de 50 años de edad) con efectos que persisten durante varios años después de interrumpir el tratamiento conestrógeno. La adición de un progestágeno de manera cíclica durante al menos 12 días al mes en ciclos de 28 días o bien de manera continua con una terapia combinada de estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas, previene del exceso de riesgo asociado al tratamiento TSH basado sólo en estrógenos. Aunque el tratamiento con progestágeno durante al menos 10 días del ciclo reduce el riesgo de hiperplasia de endometrio, la cual puede ser precursora de cáncer endometrial, se recomienda, para maximizar la protección del endometrio, seguir un tratamiento con progestágeno de 12-14 días por ciclo. Cada ciclo secuencial estrógeno/estrógeno-progestágeno resulta en un sangrado cíclico en la mayoría de lasmujeres. En mujeres con útero que no pueden tolerar o usar un progestágeno, se puede valorar el uso de terapia estrogénica no opuesta con un seguimiento a largo plazo, con vigilancia endometrial que puede incluir biopsias a realizar anualmente o tan pronto como se produzcan hemorragias o sangrados. En mujeres con útero intacto, no se ha estudiado aún la seguridad endometrial del uso conjunto del progestágeno con los parches de EVOPAD 100 (100 µg/ día). Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias o sangrados aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia o el sangrado, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial. La estimulación estrogénica no opuesta puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres histerectomizadas debido a una endometriosis, debe de considerarse la adición de un progestágeno, especialmente si se conoce que existe una endometriosis residual. Cáncer de mama. En conjunto los datos muestran un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben THS con estrógenos-progestágenos combinados o THS con estrógenos solo, que depende de la duración del uso de THS. Terapia de estrógenos-progestágenos combinados. -El ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo el estudio de iniciativa de salud de la mujer (WHI, por sus siglas en inglés), y un metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos coinciden en observar un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que tomaban estrógenos-progestágenos combinados como THS, que se manifiesta alrededor de 3 (1-4) años después (ver sección 4.8). Terapia basada sólo en estrógeno. -El ensayo clínico WHI identificó que no hay aumentos en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que utilizan terapia hormonal sustitutiva basada sólo en estrógenos. Los estudios observacionales han identificado un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama menor que el encontrado en las pacientes tratadas con combinaciones de estrógeno y progestágeno (ver sección 4.8). Los resultados de un metaanálisis a gran escala mostraron que después de suspender el tratamiento, el aumento del riesgo disminuirá con el tiempo y el tiempo necesario para volver a los valores iniciales depende de la duración del uso previo de la THS. Cuando se haya usado THS durante más de cinco años, el riesgo puede persistir más de 10 años. En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (ECE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración. En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo. La THS, especialmente la combinación estrógenoprogestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama. Cáncer de ovario. El cáncer de ovario se produce con menos frecuencia que el cáncer de mama. Las evidencias epidemiológicas de un gran metaanálisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos – progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento. Algunos otros estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinadas puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8). Tromboembolismo venoso. La THS se asocia con un mayor riesgo (1,3-3 veces) de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.8). Un ensayo controlado aleatorizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1.000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1.000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años sería de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1.000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1.000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.8). Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación. Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar el uso de estrógenos, edades maduras, cirugía mayor, inmovilización permanente, período de embarazo/postparto, antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 Kg/m2), lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. En las mujeres que no tengan antecedentes de TEV pero tengan familiares de primer grado con antecedentes de trombosis en edad joven, se puede ofrecer realizar una evaluación después de un cuidadoso asesoramiento de sus limitaciones (sólo una proporción de los defectos trombofílicos son identificados durante la evaluación). Si se detecta un defecto trombofílico el cual se asocia con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es “grave” (por ejemplo, deficiencia en antitrombina, proteína S, o proteína C o combinación de defectos), este medicamento sólo se debe de utilizar después de una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento. El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa. El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea). Enfermedad cardiovascular. No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares. Enfermedad arterial coronaria (EAC). Los datos de ensayos clínicos controlados aleatorizados no muestran protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin antecedentes de enfermedad arterial coronaria, que recibieron terapia hormonal sustitutiva combinada o basada solo en estrógenos. Los datos de ensayos clínicos controlados aleatorizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Terapia basada solamente en estrógenos: Datos controlados y aleatorizados no sugieren aumentos en el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres histerectomizadas que usan terapia basada exclusivamente en estrógenos. Hay una evidencia de que el inicio de terapia basada sólo en estrógenos al comienzo de la menopausia puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Terapia combinada estrógenos-progestágenos: El riesgo relativo de enfermedad cardiovascular durante el uso de terapia hormonal sustitutiva combinada estrógeno-progestágeno está ligeramente aumentado. El riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular depende fuertemente de la edad. El número de nuevos casos de enfermedad cardiovascular debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero aumenta con edad avanzada. Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados aleatorizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular asociado a THS. Por lo tanto, no es seguro que estos hallazgos puedan aplicarse a otros productos de THS. Accidente cerebrovascular. En un gran ensayo clínico aleatorizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1.000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1.000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1.000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1.000 mujeres tratadas de 60-69 años. La terapia combinada estrógeno-progestágeno y la terapia basada sólo en estrógeno está asociada a un aumento de 1,5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o momento de inicio de la menopausia. No obstante, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular está fuertemente ligado a la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad (ver sección 4.8). No se conoce si el aumento del riesgo de accidente cerebrovascular también puede aplicarse a otros productos de THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes cerebrovasculares pueda ser diferente con EVOPAD. Demencia. No existe evidencia que concluya una mejora de la función cognitiva. La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona o basado sólo en estrógenos después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS. Osteoporosis. Al iniciar la THS para la prevención de osteoporosis en mujeres con riesgo de fracturas, deberán valorarse detenidamente los beneficios frente a los riesgos para la paciente, teniendo en cuenta posibles terapias alternativas. Se recomienda una re-evaluación periódica de los riesgos y beneficios a lo largo del tratamiento. Otras condiciones. Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios activos circulantes de EVOPAD es probable que aumente. Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración. Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información. Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas. Especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma uterino, se puede producir en ocasiones cloasma. Las mujeres con predisposición a cloasma deben minimizar la exposición al sol o radiación ultravioleta mientras tomen THS. Sensibilización por contacto. La sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada. Deberá advertirse a las mujeres que EVOPAD no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad. Los parches deben guardarse fuera del alcance de los niños y animales. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen las enzimas metabolizadoras de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. barbitúricos (fenobarbital), hidantoínas (fenitoína), carbamazepina), meprobamato, bosentan y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450 pero, por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y gestágenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos. La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas. Los anticonceptivos orales que contienen estrógenos han mostrado una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se coadministran debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto podría reducir el control de las convulsiones. Aunque no se ha estudiado la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos
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