y lamotrigina, se espera que exista una interacción similar, que podría llevar a una reducción del control de las convulsiones entre mujeres que toman ambos medicamentos juntos. Por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. EVOPAD no debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con EVOPAD, éste debe interrumpirse inmediatamente. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos. Lactancia. EVOPAD no está indicado durante la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han llevado a cabo estudios que valoren los efectos de EVOPAD sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. 4.8. Reacciones adversas. La seguridad de EVOPAD fue evaluada en 2.584 pacientes que participaron en 15 ensayos clínicos y que recibieron al menos una administración de EVOPAD. En 8 de los 15 ensayos clínicos, se les preguntó así mismo a los pacientes sobre los signos y síntomas en el lugar de aplicación (N=1.739 pacientes). Basándonos en los datos de seguridad de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥ 5%) fueron (con % de frecuencia): exantema en el lugar de aplicación (20,8%), prurito en el lugar de aplicación (19,8%), eritema en el lugar de aplicación (8,5%), dolor de cabeza (7,8%) y dolor en el pecho (6,6%). Incluyendo las RAMs mencionadas con anterioridad, la siguiente tabla recoge las RAMs que han sido notificadas durante la utilización de EVOPAD en cualquier ensayo clínico o en la experiencia post comercialización. Las categorías de frecuencia se agrupan utilizando el siguiente criterio: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Clase de Órgano ó Sistema Reacciones Adversas al Medicamento. Categoría de Frecuencia. Muy frecuente (≥ 1/10) Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10) Poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100) Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1000) No conocida Infecciones e infestaciones Moliniasis genital Candidiasis genital Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) Cáncer de mama Cáncer endometrial Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición Aumento de peso o Disminución de peso Trastornos psiquiátricos Depresión Ansiedad, Disminución de libido, Aumento de libido Trastornos del sistema nervioso Cefalea Nerviosismo, Cambios de humor, Insomnio Vértigo, Mareo Parestesia, Epilepsia Migraña Accidente cerebrovascular Trastornos oculares Alteración visual Intolerancia a las lentes de contacto Trastornos cardiacos Palpitaciones Infarto de miocardio Trastornos vasculares Aumento de la presión arterial Trombosis Trombosis venosa profunda Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Embolismo pulmonar Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, Diarrea, Náuseas Flatulencia, Dispepsia Distensión abdominal, Vómitos, Meteorismo Trastornos hepatobiliares Litiasis biliar Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito, Exantema, Sequedad de piel Decoloración de la piel, Urticaria, Eritema nodoso Hirsutismo, Acné Angioedema Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia, Dolor de espalda Mialgia Miastenia, Calambres musculares Trastornos del aparato reproductor y de la mama Alteraciones menstruales Metrorragia, Menorragia, Sangrados vaginales irregulares, Espasmos uterinos, Vaginitis, Hiperplasia endometrial, Sangrados vaginales/ uterinos incl. manchados Aumento del tamaño de los pechos, Dismenorrea, Mastodinia, Dolor con la palpación de la mama Leioma uterino, Quistes paratubulares, Pólipos endocervicales, Dismenorrea, Leucorrea, Síndrome pre-menstrual, Aumento de tamaño de las mamas Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Prurito en el lugar de aplicación*, Exantema en el lugar de aplicación* Dolor, Eritema en el lugar de aplicación*, Edema en el lugar de aplicación*, Reacción en el lugar de aplicación, Astenia, variaciones de peso Edema, Edema generalizado, Edema periférico Fatiga Exploraciones complementarias Aumento de peso Anomalías de laboratorio Aumento de las transaminasas * Signos/síntomas solicitados (recogidos como si/no) en 8 ensayos clínicos con EVOPAD. Se ha utilizado el término MedDRA más apropiado para describir cada reacción y los sinónimos y condiciones asociadas. Riesgo de cáncer de mama: -Se ha notificado un aumento del riesgo de tener un diagnóstico de cáncer de mama de hasta 2 veces en mujeres que toman tratamiento combinado estrógeno progestágeno durante más de 5 años. -El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con sólo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos- progestágenos combinados. -El nivel del riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4). -Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos. El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos –Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m2). Edad al comienzo de la THS (años) Incidencia por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años (50-54 años)* Riesgo Relativo Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS después de 5 años TSH con estrógenos sólo 50 13,3 1,2 2,7 Estrógenos-progestágenos combinados 50 13,3 1,6 8,0 *Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2). Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m2). Edad al comienzo de la THS (años) Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)* Riesgo Relativo Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS tras 10 años TSH con estrógenos sólo 50 26,6 1,3 7,1 Estrógeno-progestágenos combinados 50 26,6 1,8 20,8 * Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2) Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente. Estudio WHI en EE.UU. –Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso. Rango de edad (años) Incidencia por cada 1.000 mujeres en el brazo placebo más de 5 años Proporción del Riesgo & IC del 95% Casos adicionales por cada 1.000 mujeres usuarias de THS durante más de 5 años (IC del 95%) Solamente estrógenos de equinos conjugados (ECE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 – 0)*3 ECE + MPA (estrógeno & progestágenos) 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *3 Estudio WHI en mujeres que no tienen útero, que no mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama. § Cuando se realizó el análisis estrictamente a mujeres que no habían utilizado TSH antes del estudio no hubo un aumento aparente del riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de los 5 años el riesgo fue mayor que en las no usuarias. Riesgo de cáncer de endometrio: En mujeres postmenopáusicas con útero. El riesgo de cáncer de endometrio en mujeres con útero que no utilizan la THS es de 5 de cada 1.000 mujeres. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS basada sólo en estrógeno debido a que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4). En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. Dependiendo de la duración y de la dosis en los tratamientos basados sólo en estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio identificado en los estudios epidemiológicos varía entre 5 y 55 nuevos casos diagnosticados por cada 1.000 mujeres entre 50 y 65 años. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo. La adicción de un progestágeno a la terapia con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este incremento del riesgo. En el estudio Million Women el uso durante cinco años de terapia THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)). Riesgo de cáncer de ovario: El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4). Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años. Riesgo de trombosis venosa: La THS está asociada a un aumento de 1,3 a 3 veces el riesgo relativo de desarrollo de trombosis venosa profunda (TEV), por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La frecuencia de cada acontecimiento es más probable durante el primer año de uso de THS (ver sección 4.4). Resultados de los estudios WHI se presentan a continuación: Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV a partir de 5 años de uso Rango de edad (años) Incidencia por cada 1.000 mujeres en el brazo de placebo más de 5 años Proporción de Riesgo & IC del 95% Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS Solamente estrógeno, oral*4 50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) Estrógeno-progesterona, oral combinada 50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13) *4 Estudio en mujeres sin útero Riesgo de enfermedad coronaria arterial: El riesgo de enfermedad coronaria arterial está ligeramente aumentado en las mujeres que utilizan THS combinada estrógeno-progestágeno a partir de los 60 años (ver sección 4.4). Riesgo de accidente cerebrovascular: -El uso de estrógenos solos y de terapia estrógeno progestágeno está asociada a un aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular de hasta 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular con hemorragia no está aumentado durante el uso de THS. -Este riesgo relativo no depende de la edad o de la duración de uso, pero dado que el riesgo basal depende fuertemente de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad, ver sección 4.4. Estudios combinados WHI – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular*5 a partir de 5 años de uso. Rango de edad (años) Incidencia por cada 1.000 mujeres en el brazo de placebo más de 5 años Proporción de Riesgo & IC del 95% Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS 50-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) *5 No hubo diferencias entre el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico. Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno: -neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio, -tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo). -infarto de miocardio, -accidente vascular cerebral, -alteraciones del tejido subcutáneo y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado, exantema, urticaria y angioedema. -alteración de la vesícula biliar -Probable demencia a partir de 65 años (ver sección 4.4.). Si se presentan algunos de estos efectos el tratamiento con EVOPAD debe discontinuarse inmediatamente. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:https://www.notificaram.es/ 4.9. Sobredosis. Es poco probable que se produzca sobredosis con este tipo de aplicación. Los síntomas de sobredosis pueden consistir en sensibilidad o dolor de las mamas, hemorragia intercurrente. En algunas mujeres también pueden producirse náuseas, vómitos e interrupción del sangrado. No existe un antídoto específico y el tratamiento a administrar deberá ser sintomático. Se pueden revertir estos síntomas retirando el parche. Los estudios de toxicidad aguda no indican un riesgo de efectos adversos agudos en el caso de ingesta inadvertida de varias dosis terapéuticas diarias. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. EVOPAD 25 µg/24 h parches transdérmicos. -Adhesivo: copolímero de acrilato-vinilacetato: 59,20 mg; -Goma guar: 1,92 mg; -Lámina protectora: lámina de polietileno tereftalato: 21,12 mg; -Hoja despegable: polietileno tereftalato; -Siliconizado (se retira antes de la aplicación). EVOPAD 50 µg/24 h parches transdérmicos. Adhesivo: copolímero de acrilato-vinilacetato: 118,40 mg; -Goma guar: 3,84 mg; -Lámina protectora: lámina de polietileno tereftalato: 42,24 mg; Hoja despegable: polietileno tereftalato siliconizado (se retira antes de la aplicación). EVOPAD 75 µg/24 h parches transdérmicos. Adhesivo: copolímero de acrilato-vinilacetato: 117,60 mg; -Goma guar: 5,76 mg; -Lámina protectora: lámina de polietileno tereftalato: 63,36 mg; -Hoja despegable: polietileno tereftalato siliconizado (se retira antes de la aplicación). EVOPAD 100 µg/24 h parches transdérmicos. -Adhesivo: copolímero de acrilato-vinilacetato: 236,80 mg; -Goma guar: 7,68 mg; -Lámina protectora: lámina de polietileno tereftalato 84,88 mg; -Hoja despegable: polietileno tereftalato siliconizado (se retira antes de la aplicación). 6.2. Incompatibilidades. No se deben aplicar cremas, lociones o polvos en la zona de la piel donde se aplica el parche para impedir la interferencia en las propiedades adhesivas de EVOPAD. 6.3. Periodo de validez. EVOPAD tiene un período de validez de 2 años si se conserva a una temperatura no superior a 25ºC. El producto puede usarse hasta la fecha de caducidad indicada en el envase. 6.4. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25ºC. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Esto también es aplicable a los parches usados y desechados. 6.5. Naturaleza y contenido del envase. Cada envase tiene 8 parches en sobres recubiertos individuales. El sobre consta de un laminado de cuatro capas que incluye una barrera de aluminio antihumedad y una superficie externa de papel. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Los parches deben ser doblados y tirados a la basura (no por el inodoro), y deben mantenerse fuera del alcance de los niños. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Theramex Ireland Limited. 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1. D01 YE64. Irlanda. 8. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta médica. Aportación reducida. Tratamiento de larga duración. Financiado por la Seguridad Social. 9. PRECIOS. Evopad 25 µg/24 h parches trandérmicos – 8 parches, PVP IVA: 6,09€. Evopad 50 µg/24 h parches trandérmicos – 8 parches, PVP IVA: 6,92€. Evopad 75 µg/24 h parches trandérmicos – 8 parches, PVP IVA: 7,37€. Evopad 100 µg/24 h parches trandérmicos – 8 parches, PVP IVA: 7,65€. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 12/2020.
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