Descripción de algunas reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia asociadas a fostamatinib fueron hipertensión, anomalías de las pruebas de función hepática, diarrea, neutropenia e infecciones. Hipertensión. Se observaron aumentos de la presión arterial dependientes de la dosis en los primeros estudios con fostamatinib en sujetos sanos (ver sección 4.4). Los acontecimientos de hipertensión fueron reversibles en los días siguientes a la suspensión del tratamiento en estos sujetos. En la población con TPI controlada con placebo se notificaron reacciones adversas relacionadas con hipertensión en el 27,5 % de los pacientes tratados con fostamatinib y el 12,5 % de los tratados con placebo en los estudios controlados con placebo. Las reacciones adversas relacionadas con la hipertensión fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada, y dos pacientes tratados con fostamatinib y uno tratado con placebo presentaron hipertensión grave. Se notificaron crisis hipertensivas como reacción adversa grave y se produjeron en un (1 %) paciente tratado con fostamatinib. Fue necesario modificar la dosis (reducción o interrupción) en cuatro pacientes tratados con fostamatinib y en ninguno de los tratados con placebo. El fármaco del estudio se suspendió por una reacción adversa relacionada con la hipertensión en un paciente tratado con placebo y en ninguno de los tratados con fostamatinib. Aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con fostamatinib precisó al menos una intervención por acontecimientos relacionados con la hipertensión: aumento de la medicación antihipertensiva y/o un nuevo antihipertensivo. Anomalías en las pruebas de función hepática y riesgo de hepatotoxicidad. Se observaron aumentos leves o moderados de las enzimas hepáticas (ALT y AST) en sujetos tratados con fostamatinib en los estudios de fase 1 en voluntarios sanos, que fueron más frecuentes con las dosis evaluadas más altas (250 mg por vía oral dos veces al día). Estos cambios fueron leves y todos fueron reversibles (ver sección 4.4). En la población controlada con placebo con TPI se notificaron reacciones adversas de elevación de las transaminasas (aumento de la ALT y aumento de la AST) en el 11 % y el 9 % de los pacientes tratados con fostamatinib. Todas las elevaciones de las transaminasas fueron de intensidad leve o moderada y se precisó una modificación de la dosis (reducción de la dosis o interrupción de la administración) en 8 pacientes. Un paciente suspendió el fostamatinib por una elevación de las transaminasas (elevación de la ALT); este acontecimiento se resolvió tras la suspensión del tratamiento. En la población controlada con placebo con TPI, las pruebas analíticas mostraron concentraciones máximas de ALT/AST más de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 9 % de los pacientes tratados con fostamatinib y en ningún paciente tratado con placebo. Las concentraciones máximas de ALT y/o AST fueron > 10 veces el LSN en un paciente tratado con fostamatinib. Las elevaciones de las transaminasas se recuperaron hasta los valores basales en las 2 a 4 semanas siguientes a la modificación de la dosis. La mediana (intervalo) del tiempo hasta la aparición de la elevación de las transaminasas fue de 58 días (de 43 a 127) y la mediana (intervalo) de la duración de cada acontecimiento fue de 14,5 días (de 6 a 28 días). Diarrea. Las molestias gastrointestinales, en concreto los acontecimientos de diarrea no infecciosa, fueron una de las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los pacientes tratados con fostamatinib durante todo el programa de desarrollo clínico. Los acontecimientos de diarrea no infecciosa se consideran definitivamente relacionados con el tratamiento con fostamatinib (ver sección 4.4). En la población con TPI controlada con placebo, la diarrea no infecciosa fue el síntoma gastrointestinal notificado con más frecuencia y afectó al 31 % de los sujetos tratados con fostamatinib. Los acontecimientos de diarrea no infecciosa fueron con mayor frecuencia de intensidad leve o moderada. La mayoría de los sujetos con diarrea moderada recibieron antidiarreicos (loperamida) para mitigar los síntomas. Se notificó diarrea intensa en el 1 % de los pacientes que recibieron fostamatinib durante el periodo controlado con placebo. Se notificaron modificaciones de la dosis (interrupción o reducción) en aproximadamente el 5 % de los sujetos tratados con fostamatinib; sin embargo, el fármaco del estudio se suspendió por acontecimientos adversos (AA) de diarrea solo en un sujeto tratado con fostamatinib durante el periodo controlado con placebo. Aproximadamente el 25 % de los pacientes que recibieron fostamatinib presentaron diarrea no infecciosa durante las 12 primeras semanas de tratamiento en el periodo controlado con placebo. Entre los pacientes tratados con fostamatinib que presentaron diarrea moderada o intensa, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de diarrea moderada o intensa fue de 57 días y la mediana de la duración de los acontecimientos fue de unos 15 días. Neutropenia. En el estudio inicial de fase 1 en seres humanos se observó que, con dosis más altas de fostamatinib (hasta 300 mg dos veces al día), el componente biológicamente activo de fostamatinib produjo reducciones significativas de los neutrófilos, que fueron rápidamente reversibles cuando se suspendió el tratamiento (ver sección 4.4). La rapidez de la recuperación sugirió un efecto compartimental más que un efecto sobre los progenitores. Este efecto sobre los neutrófilos se observó en todos los programas clínicos. En la población con TPI controlada con placebo, se notificaron reacciones adversas de neutropenia en el 7 % de los pacientes del grupo de fostamatinib y en ningún paciente del grupo de placebo. La mayoría de las reacciones adversas de neutropenia no se asociaron a una infección y fueron de intensidad leve o moderada. Se notificó neutropenia intensa en dos pacientes; uno de estos casos fue una reacción adversa grave de neutropenia febril que se atribuyó a una infección desconocida. Tres pacientes precisaron una modificación de la dosis debido a la neutropenia según el protocolo y se suspendió el fármaco del estudio a causa de la neutropenia en un paciente. Todas las reacciones adversas de neutropenia excepto una se habían resuelto al final del estudio. En la población con TPI controlada con placebo, dos pacientes tratados con fostamatinib y ninguno de los pacientes tratados con placebo presentaron una disminución de los neutrófilos hasta valores de entre ≥ 0,5 y < 1,0 × 109/l. Siete pacientes tratados con fostamatinib y uno tratado con placebo presentaron una disminución del recuento de neutrófilos hasta valores de entre ≥ 1,0 y < 1,5 × 109/l. Ningún paciente mostró una disminución de los neutrófilos hasta < 0,5 × 109/l. Infecciones. En la población con TPI controlada con placebo, se notificaron reacciones adversas de infección en el 30 % de los pacientes tratados con fostamatinib y en el 20 % de los tratados con placebo (ver sección 4.4). Las infecciones que afectaron a las vías respiratorias representaron el 60 % de los acontecimientos adversos en el grupo de fostamatinib y el 40 % de los acontecimientos en el grupo de placebo. En el programa de fostamatinib no se notificaron infecciones oportunistas sistémicas. Las reacciones adversas graves de infección fueron poco frecuentes. Los acontecimientos de infección intensa consistieron en neumonía y enfermedad seudogripal (un paciente con cada una en el grupo de fostamatinib) y sepsis (un paciente en el grupo de placebo). Un paciente del grupo de fostamatinib suspendió el tratamiento del estudio por una infección (neumonía). La neutropenia rara vez se asoció a infección. Población de edad avanzada. Del número total de pacientes incluidos en los estudios clínicos de fostamatinib, el 16,4 % tenían 65 años o más, mientras que el 2,4 % tenían 75 años o más. En general, las incidencias de reacciones adversas fueron mayores en la población de edad más avanzada. Entre los pacientes de 65 años o más, 6 (21 %) experimentaron acontecimientos adversos graves y 5 (18 %) tuvieron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento, mientras que entre los pacientes menores de 65 años, 7 (9 %) y 5 (7 %) sufrieron acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento, respectivamente. En los pacientes de 65 años o más que recibieron fostamatinib, 11 (39 %) presentaron hipertensión arterial frente a 2 (18 %) tratados con placebo, en comparación con 17 (23 %) entre los pacientes menores de 65 años frente a 4 (11 %) tratados con placebo. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. Sobredosis. No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de fostamatinib, y la cantidad de R406 eliminada por diálisis es insignificante. No ha habido ningún caso de sobredosis en el programa de desarrollo clínico. En caso de sobredosis, el médico debe vigilar estrechamente al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones adversas según se describe en la sección 4.2, y tratar las reacciones con medidas de apoyo. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos. Código ATC: B02BX09. Mecanismo de acción. El fostamatinib ejerce su actividad eficazmente a través de su metabolito principal, R406, que es un inhibidor de la tirosina-cinasa con actividad demostrada contra la tirosina-cinasa esplénica (SYK). R406 inhibe la transducción de señales de los receptores de los linfocitos B y de los receptores activadores de Fc, que desempeñan una función esencial en las respuestas celulares mediadas por anticuerpos. El metabolito de fostamatinib R406 reduce la destrucción de las plaquetas mediada por anticuerpos. Eficacia clínica y seguridad. La eficacia y la seguridad de fostamatinib se han demostrado en dos estudios en fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (FIT-1 y FIT-2) en pacientes adultos con TPI persistente (3-12 meses desde el diagnóstico) o crónica (más de 12 meses desde el diagnóstico) tratada previamente. Estudios aleatorizados y controlados con placebo. Se inscribió a un total de 150 pacientes con TPI persistente o crónica que habían tenido una respuesta insuficiente al tratamiento previo (que incluía corticosteroides, inmunoglobulinas, esplenectomía y/o un agonista del receptor de la trombopoyetina) en dos estudios doble ciego y controlados con placebo idénticos que se realizaron en diferentes países. En cada estudio se aleatorizó a los pacientes en una proporción 2:1 para recibir fostamatinib o un placebo durante 24 semanas; la aleatorización se estratificó en función de la esplenectomía previa y la intensidad de la trombocitopenia. Se permitió el uso de tratamiento concomitante estable para la TPI (glucocorticoides [menos de 20 mg de equivalente de prednisona al día], azatioprina o danazol) y, en caso necesario, se permitió el tratamiento de rescate. Todos los pacientes recibieron inicialmente el fármaco del estudio en dosis de 100 mg dos veces al día (o un placebo equivalente). En función del recuento de plaquetas y la tolerabilidad, se aumentó progresivamente la dosis hasta 150 mg dos veces al día (o el placebo equivalente) en el 86 % de los pacientes en la semana 4 o después. Los pacientes incluidos en los estudios controlados con placebo tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: de 20 a 88 años; la mediana de edad en el FIT-1 era de 57,0 y en el FIT-2, de 49,5 años) y la mayoría eran mujeres (61 %) y de raza blanca (93 %). Los tratamientos previos contra la TPI eran variados (mediana de 3, intervalo de 1-14); los más frecuentes fueron los corticosteroides (94 %), las inmunoglobulinas (53 %) y los agonistas del receptor de la trombopoyetina (AR-TPO) (48 %). La mayoría de los pacientes tenía TPI crónica (93 %), con una mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico de TPI de 8,5 años, y el 35 % se había sometido a una esplenectomía. En el momento basal, la mediana del recuento de plaquetas era de 16.000/µl (de menos de 15.000/µl en casi la mitad [45 %]) y el 47 % recibía un tratamiento estable contra la TPI. De los 102 pacientes con TPI que recibieron fostamatinib, 28 (27 %) tenían 65 años o más, mientras que 11 (11 %) tenían 75 años o más. En el estudio C788-047 se aleatorizó a 76 pacientes: 51 al grupo de fostamatinib y 25 al grupo de placebo. En el estudio C788-048 se aleatorizó a 74 pacientes: 50 al grupo de fostamatinib y 24 al grupo de placebo. La eficacia de fostamatinib se basó en el criterio de valoración principal de respuesta plaquetaria estable (como mínimo 50.000/µl en al menos 4 de las 6 visitas entre las semanas 14 y 24). Los resultados de los estudios C788-047 y C788-048 se muestran en la tabla 4. Tabla 4: Resultados de los estudios clínicos controlados con placebo Resultados del estudio Parámetros estadísticos Estudio C788-047 Estudio C788-048 Estudios agrupados Población refractaria6 Fosta (N = 51) PBO (N = 25) Fosta (N = 50) PBO (N = 24) Fosta (N = 101) PBO (N = 49) Fosta (N = 72) PBO (N = 33) Respuesta plaquetaria estable1,2 n (%) 8 (16) 0 (0) 9 (18) 1 (4) 17 (17) 1 (2) 10 (14) 0 (0) IC del 95 % (5,7 y 25,7) (0, 0) (7,4 y 28,7) (0 y 12,2) (9,5 y 24,1) (0 y 6,0) (5,9 y 21,9) (0,0 y 0,0) Valor de p p3 = 0,0471 NS p3 = 0,0071 p3 = 0,0287 Candidato a C788-0494 en la semana 125 n (%) 28 (55) 22 (88) 33 (66) 19 (79) 61 (60) 41 (84) 43 (60) 29 (88) Estudio completado (semana 24) n (%) 12 (24) 1 (4) 13 (26) 2 (8) 25 (25) 3 (6) 16 (22) 1 (3) 1Se incluyen todos los pacientes con recuentos de plaquetas y se excluye a los pacientes cuyos recuentos de plaquetas se midieron tras el tratamiento de rescate después de la semana 10. 2La respuesta plaquetaria estable se definió prospectivamente como un recuento de plaquetas de como mínimo 50.000/µl en al menos 4 de las 6 visitas entre las semanas 14 y 24. 3Valor de p de la prueba exacta de Fisher. 4FIT-3: estudio de extensión abierto. 5Los pacientes que no habían respondido al tratamiento después de 12 semanas eran candidatos a participar en un estudio de extensión abierto. 6La población de pacientes refractarios se define como el subgrupo de pacientes que habían recibido tres o más terapias previas de ITP. NS = no se demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento.
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