Se observó una respuesta terapéutica inicial (recuento de plaquetas ≥ 50.000/μl) en el plazo de 6 semanas en la mayoría de los pacientes con respuesta (11 de 17 pacientes con respuesta) y en el plazo de 12 semanas en todos los pacientes con respuesta estable. Entre los pacientes con respuesta estable, la mediana del recuento de plaquetas aumentó a 95.000/µl en las visitas posbasales, con un máximo de 150.000/µl. El 30 % y el 45 % de los pacientes tratados con fostamatinib o placebo, respectivamente, necesitaron medicación de rescate. Durante los estudios controlados con placebo, la incidencia de hemorragias fue del 29 % y 37 % en los pacientes de los grupos de fostamatinib y placebo, respectivamente. La incidencia de acontecimientos adversos (AA) (16,3 % frente al 9,9 %) y acontecimientos adversos graves (AAG) (10,2 % frente al 5,0 %) relacionados con hemorragias moderadas o intensas fue unas dos veces mayor en el grupo de placebo que en el de fostamatinib. Solo un sujeto tratado con fostamatinib experimentó un acontecimiento hemorrágico intenso (contusión), mientras que tres sujetos tratados con placebo sufrieron acontecimientos intensos (hemorragia gastrointestinal, menorragia y petequias). En resumen, se observaron tendencias a una reducción de los AA hemorrágicos con fostamatinib en comparación con el placebo; las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas. Análisis de subgrupos. Los recuentos plaquetarios para los pacientes tratados con Tavlesse se siguieron analizando según se muestra en la tabla 5. Se muestran los resultados tanto para la población en común (estudios C788-047 y C788-048) y una población de pacientes refractarios definida como el subgrupo de pacientes que habían recibido previamente tres o más terapias ITP. Para todos los parámetros del recuento de plaquetas, los resultados para la población conjunta son comparables a la población de pacientes de origen refractaria. Tabla 5: Resumen de los parámetros del recuento plaquetario por subgrupo - la población conjunta de pacientes (C788-047 y C788-048) y población de pacientes refractarios Parámetros Población conjunta. Fostamatinib. N = 101 Población de pacientes refractarios. Fostamatinib. N = 72 Sujeto con respuesta plaquetaria (≥50.000/µL) en la semana 12, nº (%) Sí 23 (22,8 %) 14 (19,4 %) No 78 (77,2 %) 58 (80,6 %) Variación de la base de referencia en el recuento de plaquetas (/µL) en la semana 12 Mediana 4.000 3.000 Intervalo (-15.000, 220.000) (-5.000, 159.000) Mediana de recuento de plaquetas (/µL) a lo largo del tiempo Mediana 22.000 16.750 Intervalo (1.000, 254.500) (1.000, 105.500) Estudio de extensión. El ensayo C788-049 es un estudio de extensión abierto. En este estudio pudieron participar los pacientes de los estudios C788-047 y C788-048 que completaron 24 semanas de tratamiento o que no habían respondido al tratamiento después de 12 semanas. Los pacientes desconocían el tratamiento asignado en el estudio anterior (fostamatinib o placebo), por lo que su dosis inicial en este estudio se basó en su último recuento de plaquetas. En el ensayo C788-049 se incluyeron 123 pacientes, 44 que habían sido aleatorizados previamente a placebo y 79, a fostamatinib. Cambio del tratamiento con placebo. En un análisis definido prospectivamente, se evaluó a los 44 sujetos tratados con placebo en el estudio anterior para determinar si lograban una respuesta estable con fostamatinib (desde las primeras 24 semanas del estudio), utilizando sus datos del periodo con placebo como comparación para esta variable objetiva. Diez de estos sujetos (22,7 %) (entre ellos, un único sujeto que se clasificó como con respuesta al placebo en el estudio anterior) cumplieron los criterios de respuesta estable. Por tanto, la diferencia en la respuesta entre el fostamatinib y el placebo fue del 20,5 % (IC del 95 % = 8,5-32,4). Extensión. Entre los pacientes que lograron una respuesta estable en los ensayos C788-047, C788-048 y C788-049, 18 mantuvieron el recuento de plaquetas de al menos 50 000/µl durante 12 meses o más. Población pediátrica. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con fostamatinib en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con trombocitopenia inmunitaria (TPI) crónica que han tenido una respuesta insuficiente al tratamiento previo (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas. Absorción. Tras su administración oral, el profármaco fostamatinib se convierte rápidamente en su metabolito activo R406, presumiblemente a través de enzimas intestinales. Después de la administración oral de fostamatinib, la biodisponibilidad absoluta media de R406 fue del 55 % con una alta variabilidad (intervalo, 30 % - 85 %). La mediana del Tmáx de R406 es de aproximadamente 1,5 horas (intervalo: entre 1 y 4 horas). Se observaron concentraciones insignificantes de fostamatinib en el plasma. Después de una dosis oral única de 150 mg de fostamatinib, las estimaciones de exposición media (± desviación estándar [DE]) de R406 son de 550 (± 270) ng/ml para la Cmáx y 7.080 (± 2.670) ng/ml para el AUC. La exposición a R406 es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 200 mg dos veces al día (1,3 veces la dosis de 150 mg). La acumulación de R406 se duplica o se triplica con la administración dos veces al día de 100-160 mg (entre 0,67 y 1,06 veces la dosis de 150 mg). Distribución. El fostamatinib se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (98,3 % en el plasma humano) y se distribuye de forma reversible en las células sanguíneas. El volumen de distribución medio (± DE) en estado de equilibrio de R406 es de 256 (± 92) l. Metabolismo. El fostamatinib es metabolizado en el intestino por la fosfatasa alcalina formando el principal metabolito activo, R406. R406 se metaboliza de manera considerable, principalmente a través de vías de oxidación mediada por CYP450 (por CYP3A4) y glucuronidación (por UDP glucuronosiltransferasa [UGT]1A9). R406 es la fracción predominante en la circulación sistémica y la exposición a cualquiera de los metabolitos de R406 fue mínima. Eliminación/excreción. En seres humanos, la semivida terminal media (± DE) de R406 es de aproximadamente 15 (± 4,3) horas. Aproximadamente el 20 % de la radiactividad administrada se recuperó en la orina, principalmente en forma de N-glucurónido de R406. La eliminación renal del fármaco original fue baja. La radiactividad restante (~80 %) se recuperó en las heces, representada principalmente por dos metabolitos principales de R406. Linealidad/No linealidad. La farmacocinética de R406 es lineal y la exposición es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 200 mg dos veces al día (1,3 veces la dosis de 150 mg). La acumulación de R406 se duplica o se triplica con la administración dos veces al día de 100-160 mg (entre 0,67 y 1,06 veces la dosis de 150 mg). Interacción con los alimentos. La administración de fostamatinib con una comida rica en calorías y rica en grasas (que proporcionó aproximadamente 150, 250 y 500-600 calorías procedentes de proteínas, hidratos de carbono y grasas, respectivamente) aumentó el AUC de R406 en un 23 % y la Cmáx en un 15 %, lo que indica que el fostamatinib puede administrarse con o sin alimentos. Poblaciones especiales. Los análisis de farmacocinética poblacional indican que el fostamatinib no se modifica en función de la edad, el sexo ni raza/etnia. La farmacocinética de fostamatinib no se altera en los sujetos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [CLcr] = 30 a < 50 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault y nefropatía terminal con necesidad de diálisis) o hepática (clases A, B y C de Child-Pugh). Datos preclínicos sobre seguridad. En dos estudios de fostamatinib en ratas de 4 semanas de duración (con las sales de calcio y sodio), se observó condrodistrofia de la cabeza femoral en algunos animales de los grupos de dosis más altas (que seguían en edad infantil/juvenil durante el intervalo de tratamiento) y no fue totalmente reversible al final del periodo de recuperación. En un estudio de un mes en conejos infantiles, el fostamatinib produjo displasia de la placa de crecimiento en la porción proximal del fémur y la articulación femorotibial y redujo la celularidad de la médula ósea en el fémur y el esternón en dosis de 30 y 60 mg/kg/día. Se observó un aumento de la degeneración/necrosis de los folículos ováricos en las hembras tratadas con todos los niveles de dosis de fostamatinib (incluidos 10 mg/kg/día). Los cambios observados en las placas de crecimiento y los ovarios son compatibles con un efecto antiangiogénico. El fostamatinib no fue carcinogénico en un estudio de dos años en ratones cuando se administró a diario mediante sonda oral en dosis de hasta 500/250 mg/kg/día y no fue carcinógeno en ratas cuando se administró mediante sonda oral en dosis de 45 mg/kg/día. El fostamatinib y su principal metabolito activo (R406) no fueron mutágenos en un análisis de mutación bacteriana inversa (Ames) in vitro ni clastogénicos en un análisis de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro o un análisis de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad masculina. Dado que no hay indicios de potencial mutágeno o clastógeno, los defectos congénitos mediados por el varón no son motivo de preocupación. En un estudio de fertilidad con fostamatinib oral, los parámetros relacionados con el apareamiento (p. ej., tiempo hasta el apareamiento, habilidad para la reproducción), con las evaluaciones de los espermatozoides (p. ej., número y motilidad) y con el peso de los órganos (p. ej., peso de los testículos) en ratas macho no resultaron afectados por dosis de hasta 40 mg/kg/día. Esta dosis produce un AUC de R406 aproximadamente 3,8 veces mayor que la lograda con la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH). Ninguno de los parámetros de apareamiento y fertilidad en ratas hembra resultó afectado por dosis de hasta 11 mg/kg/día. Esta dosis depararía un AUC de R406 similar a la de la DMRH. Con 25 mg/kg/día se observó una ligera disminución de las tasas de embarazos y un aumento de las pérdidas postimplantación. Esta dosis depararía un AUC de R406 2,6 veces mayor que la lograda con la DMRH. En estudios de reproducción en animales, la administración de fostamatinib a ratas y conejas gestantes durante la organogénesis produjo resultados adversos en el desarrollo, como mortalidad embriofetal (pérdida postimplantación), alteraciones del crecimiento (pesos fetales más bajos) y anomalías estructurales (variaciones y malformaciones) con exposiciones maternas (AUC) aproximadamente 0,3 y 10 veces la exposición humana con la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH), respectivamente. Se observó una ligera disminución de las tasas de embarazos y un aumento de las pérdidas postimplantación en ratas hembra. Los estudios preclínicos han establecido que la administración de fostamatinib durante el embarazo puede aumentar el riesgo de pérdida embrionaria, retrasar el crecimiento y favorecer malformaciones específicas del riñón (incluida la agenesia) y de los tejidos urogenitales asociados (p. ej., uréter), así como variaciones/malformaciones en vasos importantes y el desarrollo esquelético. Estos efectos son coherentes con las dianas conocidas del fostamatinib, como Syk (diana), VEGFR-2 (no diana) y Ret-cinasa (no diana). En base a los estudios preclínicos, no cabe esperar problemas latentes de fertilidad femenina tras la retirada de fostamatinib. En ratas y conejas gestantes se observó que R406 atravesaba la placenta. En general, las concentraciones plasmáticas maternas de R406 fueron mayores que las concentraciones plasmáticas fetales de R406. En roedores, R406 se detectó en la leche materna en concentraciones de 5 a 10 veces mayores que en el plasma materno. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Núcleo del comprimido. Manitol. Bicarbonato sódico. Carboximetilalmidón sódico (tipo A). Povidona (K30). Estearato de magnesio. Cubierta pelicular. Alcohol poli(vinílico). Dióxido de titanio. Macrogol (3350). Talco. Óxido de hierro amarillo. Óxido de hierro rojo. Incompatibilidades. No procede. Periodo de validez. 5 años. Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado. Naturaleza y contenido del envase. Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco con un precinto de seguridad de aluminio y una tapa blanca de polipropileno (PP) a prueba de niños, junto con dos depósitos desecantes de HDPE opaco blanco, que contienen gel de sílice. Tamaños de los envases de 30 y 60 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès. 08150 Barcelona - España. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. TAVLESSE 100 mg comprimidos recubiertos con película. EU/1/19/1405/001. TAVLESSE 150 mg comprimidos recubiertos con película. EU/1/19/1405/002. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 09 Enero 2020. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 09/2022.
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