en los pacientes con polimorfismos genéticos de UGT1A1, por ejemplo, síndrome de Gilbert; el médico debe vigilar a estos pacientes con frecuencia (ver sección 4.2). En todos los pacientes, las transaminasas se recuperaron generalmente hasta los valores basales en las 2 a 6 semanas siguientes a la modificación de la dosis. El médico debe vigilar las pruebas de función hepática mensualmente durante el tratamiento. Si la ALT o la AST aumentan más de 3 veces el LSN, el médico debe tratar la hepatotoxicidad reduciendo la dosis o interrumpiendo o suspendiendo definitivamente el tratamiento. Las elevaciones concomitantes de la bilirrubina total superiores a 2 veces el LSN deben motivar la suspensión del tratamiento (ver sección 4.2). Hemograma completo. El médico debe vigilar los hemogramas completos, incluidos los recuentos de plaquetas, mensualmente hasta que se alcance un recuento de plaquetas estable (de al menos 50.000/µl). Posteriormente, el médico seguirá vigilando periódicamente el hemograma, incluidos los neutrófilos. Diarrea. La diarrea es la reacción adversa más frecuente con el tratamiento con fostamatinib, pero se produjo diarrea intensa en el 1 % de los pacientes. Se debe vigilar a los pacientes para detectar la aparición de diarrea y tratarlos con medidas complementarias (por ejemplo, modificaciones alimentarias, hidratación y/o antidiarreicos) nada más aparecer los síntomas. Si la diarrea se agrava (grado 3 o superior), deberá interrumpirse, reducirse o suspenderse definitivamente la administración de fostamatinib (ver sección 4.2). Neutropenia. Se produjo neutropenia en el 7 % de los pacientes tratados con fostamatinib y neutropenia febril en el 1 %. Los pacientes con neutropenia pueden ser más propensos a las infecciones. El médico debe vigilar el recuento absoluto de neutrófilos mensualmente. El médico debe tratar la toxicidad mediante la interrupción, reducción o suspensión definitiva del tratamiento con fostamatinib (ver sección 4.2). Infecciones. Se han notificado infecciones, incluidas neumonía e infecciones respiratorias, durante los ensayos clínicos (ver sección 4.8). Debe vigilarse al paciente para detectar infecciones durante el tratamiento. El médico debe evaluar la relación entre beneficio y riesgo de continuar el tratamiento durante una infección. Remodelado óseo. Dado que se ha demostrado in vitro que el fostamatinib no solo actúa sobre la tirosina-cinasa esplénica (SYK), sino también sobre otras tirosina-cinasas que intervienen en el metabolismo óseo (p. ej., VEGFR, RET), los posibles efectos no deseados en la remodelación o la formación ósea siguen siendo inciertos, especialmente en pacientes con osteoporosis, pacientes con fracturas o adultos jóvenes en los que aún no se ha producido la fusión epifisaria. Por tanto, se recomienda una vigilancia más estrecha de estos pacientes. El médico debe evaluar minuciosamente la relación entre beneficio y riesgo de continuar con el tratamiento durante la curación de una fractura ósea. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efectos de otros medicamentos sobre el fostamatinib. El uso concomitante de rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4 (600 mg una vez al día durante 8 días), con una dosis única de 150 mg de fostamatinib redujo el AUC de R406 en un 75 % y la Cmáx en un 59 %. El uso concomitante de fostamatinib con inductores potentes de la CYP3A4 disminuye la exposición a R406, lo que puede reducir la eficacia. Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de fostamatinib con inductores potentes de la CYP3A4. El uso concomitante de fostamatinib con inhibidores potentes de la CYP3A4 aumenta la exposición a R406 (el principal metabolito activo), lo que puede elevar el riesgo de reacciones adversas. Se debe vigilar al paciente en busca de efectos tóxicos de fostamatinib que puedan precisar una reducción de la dosis (ver tabla 2) cuando se administre simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP3A4. En caso de tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4 durante periodos más cortos, por ejemplo, antifúngicos o antibióticos, podría estar justificado reducir la dosis desde el comienzo del tratamiento adicional. Está justificado reducir a la mitad la frecuencia de administración (es decir, de 150 mg dos veces al día a 150 mg una vez al día o de 100 mg dos veces al día a 100 mg una vez al día) de fostamatinib en presencia de un inhibidor potente de la CYP3A4. El médico debe considerar la reanudación de la dosis de fostamatinib utilizada antes del uso concomitante de un inhibidor potente de la CYP3A4 2 o 3 días después de la suspensión del inhibidor. El uso concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4 (200 mg dos veces al día durante 3,5 días), con una dosis única de 80 mg de fostamatinib (0,53 veces la dosis de 150 mg) aumentó el AUC de R406 en un 102 % y la Cmáx en un 37 %. Otros medicamentos con un fuerte potencial de inhibición de la CYP3A4 cuando se administran junto con fostamatinib son: boceprevir, cobicistat, conivaptán, danoprevir y ritonavir, elvitegravir y ritonavir, zumo de pomelo, indinavir y ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir y ritonavir, paritaprevir y ritonavir y (ombitasvir y/o dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir y ritonavir, telaprevir, tipranavir y ritonavir, troleandomicina, voriconazol, claritromicina, diltiazem, idelalisib, nefazodona, nelfinavir. El uso concomitante de verapamilo, un inhibidor moderado de la CYP3A4 (80 mg tres veces al día durante 4 días), con una dosis única de 150 mg de fostamatinib aumentó el AUC de R406 (el principal metabolito activo) en un 39 % y la Cmáx en un 6 %. El aumento del pH gástrico no afecta a la exposición a R406. La administración conjunta de fostamatinib con 150 mg de ranitidina, un bloqueante H2 que aumenta el pH gástrico, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a R406. Efectos del fostamatinib sobre otros medicamentos. Sustratos de CYP3A4. El uso concomitante de fostamatinib puede aumentar la exposición sistémica de algunos medicamentos que son sustratos de la CYP3A4. Se debe vigilar a los pacientes por si aparecen efectos tóxicos de medicamentos que sean sustratos de la CYP3A4 que puedan precisar una reducción de la dosis cuando se administran junto con fostamatinib. El uso concomitante de simvastatina (dosis única de 40 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de simvastatina en un 64 % y la Cmáx en un 113 % y el AUC del ácido de simvastatina en un 66 % y la Cmáx en un 83 %. El uso concomitante de midazolam (dosis única de 7,5 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día incrementó el AUC del midazolam en un 23 % y la Cmáx en un 9%. El uso concomitante de un anticonceptivo hormonal combinado que contenía 0,03 mg de etinilestradiol con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC en un 28 % y la Cmáx en un 34 %. Sustratos de BCRP y P-gp. El uso concomitante de fostamatinib puede aumentar las concentraciones de los sustratos de la gp-P (p. ej., digoxina) y de los sustratos de la BCRP (p. ej., rosuvastatina). La toxicidad de estos medicamentos deberá ser vigilada y podrá ser necesario reducir la dosis cuando se administre junto con fostamatinib. En el caso de rosuvastatina, debe considerarse el cambio a otro tratamiento y, en el caso de digoxina, puede ser necesaria una vigilancia farmacológica terapéutica adicional. El uso concomitante de rosuvastatina (dosis única de 20 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la rosuvastatina en un 95 % y la Cmáx en un 88 %. El uso concomitante de digoxina (0,25 mg una vez al día) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la digoxina en un 37 % y la Cmáx en un 70 %. Sustratos de CYP2C8. El uso concomitante de fostamatinib no afecta a la exposición a los fármacos que son sustratos de la CYP2C8. No es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que son sustratos de la CYP2C8. El uso concomitante de pioglitazona (dosis única de 30 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la pioglitazona en un 18 % y disminuyó la Cmáx en un 17 %. El AUC y la Cmáx de hidroxilpioglitazona disminuyeron un 10 % y un 9 %, respectivamente. Efecto sobre la warfarina. Dado que la inhibición de SYK puede tener efectos potenciales en la agregación plaquetaria, debe vigilarse la actividad anticoagulante (p. ej., INR) en los casos pertinentes cuando se administren anticoagulantes con un índice terapéutico estrecho, como warfarina, junto con fostamatinib. No se ha investigado la administración conjunta con inhibidores de JAK, antagonistas del R-TPO, rituximab y otros inmunomoduladores. Estudios in vitro. El fostamatinib es un inhibidor del transportador de salida de la gp-P humana in vitro. CYP3A4 y UGT1A9 intervienen en el metabolismo de R406. R406 es un sustrato de la P-gp, pero no de otros transportadores importantes (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 y BCRP). R406 puede inhibir la CYP3A4 y la BCRP e inducir la actividad de la CYP2C8. R406 no es inhibidor de CYP2C8 ni de UGT2B7. R406 es un inhibidor de la UGT1A1. La inhibición de UGT1A1 puede aumentar la bilirrubina no conjugada en ausencia de otras anomalías de las PFH. Se debe vigilar a los pacientes por si aparecen efectos tóxicos por fármacos que sean metabolizados ampliamente por la UGT1A1. Aunque R406 no muestra actividad inhibidora frente a UGT2B7 in vitro y se considera un inhibidor débil de UGT1A1 in vivo, no se ha determinado el efecto sobre otras UGT. Por consiguiente, el potencial de interacciones farmacológicas FC durante la administración conjunta con paracetamol sigue siendo incierto. Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil/anticoncepción. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis. Embarazo. En base a los resultados de los estudios en animales y su mecanismo de acción, el fostamatinib puede causar daños fetales cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe advertir a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto. Los embarazos ocurridos durante los ensayos clínicos dieron lugar a recién nacidos sanos, así como a muertes fetales/abortos espontáneos y abortos (ver secciones 4.3 y 5.3). Si una paciente se queda embarazada mientras toma fostamatinib, deberá suspenderse el tratamiento. El fostamatinib está contraindicado durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 5.3). Lactancia. Se desconoce si el fostamatinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de metabolitos del fostamatinib en la leche (ver sección 5.3). No se puede descartar un riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con fostamatinib y durante al menos un mes después de la última dosis. Fertilidad. No se dispone de datos sobre el efecto del fostamatinib en la fertilidad humana. Basándose en la observación de una reducción de las tasas de gestaciones en los estudios con animales, el fostamatinib puede afectar a la fertilidad femenina (ver sección 5.3). Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad masculina. Dado que no hay indicios de potencial mutagénico o clastogénico, los defectos congénitos mediados por el varón no son motivo de preocupación. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se espera que el fostamatinib influya en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. El paciente debe evitar conducir vehículos o utilizar máquinas si se siente mareado. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. En los estudios sobre la TPI controlados con placebo, las reacciones adversas graves fueron neutropenia febril, diarrea, neumonía y crisis hipertensiva, cada una de ellas en el 1 % de los pacientes tratados con fostamatinib. Además, las reacciones adversas intensas observadas en los pacientes tratados con fostamatinib consistieron en disnea e hipertensión (ambas en el 2 %) y neutropenia, artralgias, dolor torácico, diarrea, mareo, nefrolitiasis, dolor en las extremidades, odontalgia, síncope e hipoxia (todas en el 1 %). Tabla de reacciones adversas. Se presentan las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados con placebo y se organizan según la clase principal de órgano y sistema (SOC) para cada término preferente en el MedDRA. Las reacciones adversas se ordenan por frecuencia dentro de cada SOC y se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 3: Tabla de reacciones adversas Clasificación de órganos según el sistema MedDRA Frecuencia Reacciones adversas Infecciones e infestaciones Poco frecuentes Neumonía Frecuentes Infección de vías respiratorias altas, infección de vías respiratorias, bronquitis, infección de vías respiratorias bajas, infección vírica de vías respiratorias altas Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes Neutropenia, neutropenia febril Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Mareos Frecuentes Disgeusia, cefalea Trastornos vasculares Muy frecuentes Hipertensión Poco frecuentes Crisis hipertensiva Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea, náuseas, deposiciones frecuentes Frecuentes Dolor abdominal superior, dolor abdominal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Exantema, exantema eritematoso, exantema macular Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Dolor torácico, cansancio, enfermedad seudogripal Exploraciones complementarias Muy frecuentes Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la presión arterial (PA), PA diastólica anormal, PA diastólica elevada, PA sistólica elevada, elevación de las enzimas hepáticas, anomalías en las pruebas de función hepática Frecuentes Disminución del recuento de neutrófilos
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