alta a tenor del análisis de los datos de los ensayos clínicos agrupados en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Sin embargo, se debe tener precaución cuando Doptelet se administre de forma concomitante con inhibidores dobles moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C9, o con inhibidores moderados o potentes de CYP2C9, ya que estos medicamentos pueden aumentar la exposición a avatrombopag. También se debe tener precaución en los pacientes con polimorfismos de pérdida de función de CYP2C9, ya que dichos polimorfismos pueden aumentar la exposición. Reaparición de la trombocitopenia y las hemorragias tras la detención del tratamiento en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica Es probable que reaparezca la trombocitopenia en pacientes con TPI tras la suspensión del tratamiento con avatrombopag. Después de la suspensión del tratamiento con avatrombopag, el recuento de plaquetas retorna al nivel inicial en un plazo de 2 semanas en la mayoría de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de hemorragia y, en algunos casos, puede provocarla. Existe un aumento del riesgo de hemorragia si se suspende el tratamiento con avatrombopag en presencia de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si se produce una disminución del recuento de plaquetas y se les debe administrar tratamiento médico para evitar hemorragias tras la suspensión del tratamiento con avatrombopag. Se recomienda que, si se suspende el tratamiento con avatrombopag, se reanude el tratamiento de la TPI conforme a las guías terapéuticas actuales. El tratamiento médico adicional puede incluir la detención del tratamiento anticoagulante y/o antiagregante plaquetario, la reversión de la anticoagulación o el tratamiento de soporte plaquetario. Aumento de la reticulina en la médula ósea Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es consecuencia de la estimulación del receptor de la trombopoyetina (TPO), que da lugar a un aumento del número de megacariocitos en la médula ósea, que posteriormente pueden liberar citocinas. El aumento de la reticulina se puede sospechar por cambios morfológicos en las células de sangre periférica y se puede detectar mediante biopsia de la médula ósea. Por consiguiente, se recomienda realizar exámenes en busca de anomalías morfológicas celulares mediante un frotis de sangre periférica y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con avatrombopag. Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis de sangre periférica anómalo en los pacientes, se debe interrumpir la administración de avatrombopag, realizar una exploración física y considerar la posibilidad de realizar una biopsia de médula ósea con una tinción apropiada para la reticulina. Si se dispone de una biopsia de médula ósea previa, se debe comparar con esta la biopsia realizada. Si se mantiene la eficacia y se observa un frotis de sangre periférica anómalo en los pacientes, el médico debe realizar una valoración clínica adecuada, incluida la consideración de la posibilidad de realizar una biopsia de médula ósea, y se debe volver a evaluar la relación riesgo/beneficio del avatrombopag y de las opciones de tratamiento alternativas de la TPI. Progresión de un síndrome mielodisplásico (SMD) existente No se ha establecido la seguridad y eficacia de Doptelet para el tratamiento del SMD. Doptelet no se debe utilizar fuera de los estudios clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia causada por el SMD. Existe una preocupación teórica de que los agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO-R) puedan estimular la progresión de las neoplasias malignas hematológicas existentes como el SMD. Los agonistas del TPO-R son factores de crecimiento que dan lugar a la expansión y diferenciación de las células progenitoras trombopoyéticas y a la producción de plaquetas. El TPO-R se expresa principalmente en la superficie de las células de la línea mieloide. Existe la preocupación de que los agonistas del TPO-R puedan estimular la progresión de las neoplasias malignas hematopoyéticas existentes como el SMD. El diagnóstico de TPI en los adultos y en los pacientes de edad avanzada debe haberse confirmado mediante la exclusión de otras entidades clínicas que se manifiestan con trombocitopenia; en particular, se debe excluir el diagnóstico de SMD. Se debe considerar la posibilidad de realizar una aspiración y una biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y del tratamiento, en particular en los pacientes mayores de 60 años y en aquellos que presenten síntomas sistémicos o signos anómalos tales como un aumento de los blastos periféricos. Insuficiencia hepática grave Existe una cantidad limitada de información sobre el uso de avatrombopag en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child-Pugh, puntuación de > 24 en la escala de MELD). Avatrombopag se deberá utilizar únicamente en dichos pacientes si se espera que las ventajas son mayores que los riesgos previstos (ver secciones Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con insuficiencia hepática grave deberán recibir asistencia de acuerdo con la práctica clínica y con un seguimiento exhaustivo para comprobar muestras tempranas de empeoramiento o nuevas apariciones de encefalopatía hepática, ascitis y diátesis hemorrágica o trombótica, mediante un control de las pruebas de la función hepática, las pruebas para evaluar el estado de la coagulación sanguínea y las pruebas de diagnóstico por imagen de la vasculatura del hilio hepático, según resulte necesario. Los pacientes con enfermedades hepáticas de clase C en la escala Child-Pugh que tomen avatrombopag antes de una intervención invasiva se deber someter a una evaluación el día del procedimiento para comprobar si existe un incremento inesperadamente alto en el recuento de plaquetas. Uso en pacientes con enfermedad hepática crónica sometidos a intervenciones invasivas El objetivo del tratamiento con Doptelet consiste en aumentar el recuento de plaquetas. Aunque es probable que el perfil de beneficio/riesgo para las intervenciones que no se incluyeron específicamente en los estudios clínicos sea equiparable, no se ha establecido la eficacia y seguridad de avatrombopag en intervenciones quirúrgicas importantes, como laparotomías, toracotomías, cirugías a corazón abierto, craneotomías o extirpaciones quirúrgicas de órganos. Repetición del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática crónica sometidos a intervenciones invasivas Existe una cantidad limitada de información sobre el uso de avatrombopag en pacientes que ya han estado expuestos a este medicamento. Administración simultánea junto a preparados con interferón Se ha identificado que los preparados con interferón reducen el recuento de plaquetas; por lo tanto, deberá tenerse en cuenta al administrar avatrombopag simultáneamente con este tipo de preparados. Lactosa Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Inhibidores de PǦgp El uso concomitante de avatrombopag con inhibidores de P-gp provocó alteraciones en la exposición que no tuvieron transcendencia clínica. No se recomienda el ajuste de la dosis (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Inhibidores de CYP3A4/5 y CYP2C9 El uso concomitante de avatrombopag con inhibidores dobles moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C9 (p. ej., fluconazol) aumenta la exposición a avatrombopag. Se espera que el uso concomitante de avatrombopag con inhibidores moderados o potentes de CYP2C9 aumente la exposición a avatrombopag. Enfermedades hepáticas crónicas No se espera que el aumento de la exposición a avatrombopag tenga efectos de transcendencia clínica en el recuento de plaquetas debido a que el tratamiento dura 5 días. No se recomienda el ajuste de la dosis. Sin embargo, se deberá someter a los pacientes a una evaluación el día de la intervención para comprobar que no cuenten con un recuento de plaquetas inesperadamente alto (ver las secciones Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). Trombocitopenia inmunitaria crónica Reduzca la dosis inicial de avatrombopag cuando se utilice de forma concomitante con un inhibidor doble moderado o potente de CYP2C9 y CYP3A4/5 (ver Tabla 4 y sección Posología y forma de administración). También se debe sopesar la reducción de la dosis inicial para los pacientes que reciben un inhibidor moderado o potente de CYP2C9. En los pacientes que comiencen un tratamiento con inhibidores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o inhibidores moderados o potentes de CYP2C9, durante el tratamiento con avatrombopag, vigile el recuento de plaquetas y ajuste la dosis de avatrombopag según proceda (ver Tabla 2, Tabla 3 y sección Posología y forma de administración). Inductores de CYP3A4/5 y CYP2C9 El uso concomitante de inductores dobles moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C9 (p. ej., rifampicina, enzalutamida) reduce la exposición a avatrombopag y puede tener como resultado la reducción de los efectos en el recuento de plaquetas. Se espera que el uso concomitante de avatrombopag con inductores moderados o potentes de CYP2C9 reduzca la exposición a avatrombopag. Enfermedades hepáticas crónicas No se prevé que la disminución de la exposición al avatrombopag tenga un efecto clínicamente importante sobre el recuento de plaquetas debido a la duración del tratamiento, 5 días. No se recomienda ajustar la dosis (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Trombocitopenia inmunitaria crónica Aumente la dosis inicial recomendada de Doptelet cuando se utilice de forma concomitante con un inductor doble moderado o potente de CYP2C9 y CYP3A4/5 (ver Tabla 4 y sección Posología y forma de administración). También se debe sopesar el aumento de la dosis inicial para los pacientes que reciben un inductor moderado o potente de CYP2C9. En los pacientes que comiencen un tratamiento con inductores dobles moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4/5, o inductores moderados o potentes de CYP2C9, durante el tratamiento con avatrombopag, vigile el recuento de plaquetas y ajuste la dosis según proceda (ver Tabla 2, Tabla 3 y sección Posología y forma de administración). Medicamentos para el tratamiento de la TPI Los medicamentos utilizados para el tratamiento de la TPI en combinación con avatrombopag en los ensayos clínicos fueron, entre otros, corticosteroides, danazol, dapsona e inmunoglobulina intravenosa (IgIV). Se debe vigilar el recuento de plaquetas cuando se combine avatrombopag con otros medicamentos para el tratamiento de la TPI con el fin de evitar recuentos de plaquetas fuera del intervalo recomendado. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de avatrombopag en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). No se recomienda utilizar Doptelet durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Lactancia No existen datos relativos a la presencia de avatrombopag en la leche humana, a los efectos que puede causar en los niños lactantes o a los efectos en la galactogénesis. Se desconoce si avatrombopag o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se ha identificado la presencia de avatrombopag en la leche de ratas en periodo de lactancia (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). No se pueden excluir el riesgo en los niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre Fertilidad No se han establecido los efectos de avatrombopag en la fertilidad humana y no se puede descartar un riesgo. Los estudios realizados en animales demuestran que avatrombopag no afecta a la fertilidad de ratas macho y hembra, ni al desarrollo embrionario prematuro de las ratas (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Doptelet sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Enfermedades hepáticas crónicas La seguridad de avatrombopag se ha evaluado en dos estudios aleatorios, doble ciego y controlados por placebo: ADAPT-1 y ADAPT-2. En ellos, 430 pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y trombocitopenia recibieron avatrombopag (n = 274) o placebo (n = 156) y se sometieron a una evaluación de seguridad tras la dosis. Trombocitopenia inmunitaria crónica La seguridad del avatrombopag se evaluó en tres ensayos controlados y en un ensayo no controlado en los que participaron 161 pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica. Los datos de seguridad agrupados de estos cuatro ensayos incluyen 128 pacientes expuestos al avatrombopag durante una mediana de 29 semanas. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se clasifican por el término preferido y el sistema de clasificación de órganos, así como por frecuencia. Las frecuencias se clasifican de la VLJXLHQWH PDQHUD PX\ IUHFXHQWHV 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco IUHFXHQWHV 1/1.000 a < UDUDV 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), (1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Población de los estudios con enfermedades hepáticas crónicas Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia (Poco frecuentes) Trastornos del Sistema Inmunológico: Hipersensibilidad Trastornos vasculares: Trombosis de vena porta (Poco frecuentes) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor óseo y Mialgia (Poco frecuentes) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Cansancio (Frecuentes), Fiebre (Poco frecuentes). Población de los estudios con trombocitopenia inmunitaria primaria crónica Infecciones e infestaciones: Forúnculo, tromboflebitis séptica, infección de las vías respiratorias altas (Poco frecuentes).
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