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MÉDICO
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a identificacióndenuevas dianas terapéuticas enel linfoma
y la leucemia está cambiando el paradigma del tratamien-
to de las neoplasias hematológicas. Si hasta hace poco
el único tratamiento eficaz era el trasplante de médula ósea,
recientes ensayos clínicos han demostrado la viabilidad de las
terapias dirigidas a la fosfatidil-insoitol-3-quinasa (PI3K) y a la
quinasa Bruton (BTK), así como la eficacia de la terapia celular
con linfocitos T portadores de receptores quiméricos (CAR-T)
y la de la siguiente generación de agentes biológicos dirigidos
contra el CD20.
Duvelisib
Es un inhibidor dual de las isoformas delta y gamma de la PI3K
diseñado para su administración oral en combinación con ve-
netoclax, un inhibidor de la molécula anti-apoptótica Bcl-2 en
fase experimental. Los datos preclínicos disponibles indican
que duvelisib aumenta la sensibilidad de las células tumorales a
venetoclax. La elevación de los niveles de Bcl-2 observada con
duvelisib (DVL) ha motivado que la terapia de combinación con
ambos fármacos esté siendoconsiderada comoopción terapéuti-
caen la leucemia linfocítica crónica (CLL). Enunensayode fase I en
pacientes concáncereshematológicos avanzados, el cultivode las
células malignas durante 28 días con DVL potenció la expresión
de factores pro-apoptóticos, así como la de Bcl-2 y aumentó la
muerte celular cuando las células fueron tratadas con venetoclax
después deesteperíodo. DVL seencuentra actualmenteenplena
fase de desarrollo clínico con el estudio de fase II DYNAMO en
linfoma de no-Hodgkin refractario de tipo indolente, el estudio
de fase III DYNAMO-R en linfoma folicular previamente tratado y
el estudio de fase III DUO en CLL refractaria o con relapso.
Idelalisib
Es el primer inhibidor oral de la PI3K autorizado en España para
el tratamiento de la CLL y del linfoma folicular en combinación
con el anticuerpo anti-CD20 rituximab. En la CLL está indicado
en adultos con al menos un tratamiento previo y en primera
línea en pacientes que presentan deleción en 17p omutaciones
en TP53. En el linfoma folicular la indicación es en monoterapia
en enfermedad refractaria a al menos 2 tratamientos previos.
Un reciente estudio de fase III en CLL demostró la superioridad
de este régimen de combinación en términos de supervivencia
global (SG) y libre de progresión (SLP), con reducciones del 45 y
67%, respectivamente, siendo la eficacia similar en pacientes de
alto y bajo riesgo. Un estudio previo de fase II en pacientes de
entre 65 y 90 años de edad con CLL reportó una tasa de respues-
ta del 97% a lo largo de 22 meses de tratamiento, incluyendo
remisión completa en el 19%. La SLP en este estudio alcanzó el
83% a los 36 meses.
TGR-1202
Se trata de un nuevo inhibidor de la PI3K estructuralmente di-
ferente de idelalisib y duvelisib. Los datos de fase I disponibles
indicanque superfil de tolerabilidades significativamentemejor,
con una eficacia comparable a estos dos fármacos en diversos
neoplasmas linfoproliferativos. En particular, no se han obser-
vado alteraciones hepáticas, colitis, ni diarrea de grados 3 y 4,
unos efectos adversos relativamente comunes con idelalisib o
duvelisib. No obstante, los datos de tolerabilidad de este ensayo
son preliminares, una circunstancia a considerar a tenor de que
los efectos adversos gastrointestinales asociados a la inhibición
de la PI3K con otros fármacos surgen tarde en el tratamiento.
Actualmente se encuentran en fase de preparación estudios
adicionales dirigidos a la autorización.
CUDC-907
Es un compuesto oral que inhibe simultáneamente las isoformas
alfa, beta y delta de la PI3K y las histona-deacetilasas I y IIB. Su
actividadanti-tumoral ha sidodemostrada enxenotrasplantes de
linfoma de células B y mieloma múltiple. Un ensayo de fase I en
45 pacientes con diferentes cánceres hematológicos determinó
la dosismáxima tolerada enunode varios regímenes de dosifica-
ción. CUDC-907 indujo respuestaobjetiva en4de8pacientes con
linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
quehabían recibidohasta4 terapiasprevias. En21de38pacientes
evaluables, incluidos algunos con linfoma deHodgkin ymieloma
múltiple, la mediana de tiempo con enfermedad estable fue de
101 días. El análisis farmacocinético de este ensayo indica que
no existe acumulación de metabolitos de CUDC-907 cuando
la dosificación se realiza de 2 a 3 veces por semana. Los efectos
adversos de este fármaco fueron los correspondientes a su clase,
sin que la fatiga o la trombocitopenia fueran causa de limitación
de dosis. Actualmente se encuentra en marcha un estudio de
fase II que examinará la eficacia y seguridad de CUDC-907 en
monoterapia o en combinación con rituximab en pacientes con
LDCBG refractario o con relapso y mutaciones en Myc.
Agentes dirigidos al CD20
La proteína demembrana CD20 es expresada tantopor linfocitos
B normales como neoplásicos y ha sido utilizada extensivamen-
te como diana terapéutica en el linfoma. Aunque rituximab es
el agente biológico anti-CD20 más comúnmente utilizado, su
acción directa sobre las células está supeditado a otras células
que median el proceso conocido como citotoxicidad mediada
por anticuerpo (ADCC) opor complemento. Por ello están siendo
desarrolladas nuevas generaciones de anticuerpos y variantes
condiferentemecanismode acción. Ublituximabes unanti-CD20
de tercera generación creado por TGTherapeutics y sobre el que
Idelalisib es el primer inhibidor
oral de la PI3K autorizado en
España para el tratamiento de
la leucemia linfocítica crónica
