Avances en el tratamiento de la artritis reumatoide con inhibidores de las quinasas Janus

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica autoimmune caracterizada por la inflamación y deterioro de las articulaciones. En los últimos años la adquisición de nuevos conocimientos acerca de los mecanismos patogénicos de la enfermedad ha dado lugar al desarrollo de fármacos dirigidos a la quinasa JAK, un elemento clave en la acción de las citoquinas sobre la patogénesis de la AR. Recientes ensayos clínicos han demostrado la capacidad de esta nueva medicación de modificar el curso natural de la enfermedad, con una eficacia en ocasiones superior a la de las terapias establecidas.

Tofacitinib

Tofacitinib ha sido la primera terapia dirigida oral aprobada por la FDA como fármaco modificador de la AR. Inhibe las quinasas JAK-1 y JAK-3, las cuales, junto con JAK-2 y TYk2, controlan buena parte de los procesos inflamatorios regulando la fosforilación de factores de transcripción de la vía STAT. La agencia estadounidense autoriza su uso en monoterapia o en combinación con otros fármacos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos (csDMARDs), en pacientes con enfermedad moderada o severa que no responden adecuadamente o son intolerantes al metotrexato (MTX). Las directrices EULAR también recomiendan su uso después del fracaso de al menos un DMARD biológico (bDMARD). Diversos ensayos han demostrado la eficacia y seguridad de este fármaco, ambas confirmadas en la fase de extensión de uno de ellos, que se prolongó durante más de 3 años de mediana. Este estudio alcanzó su objetivo primario de no inferioridad frente a MTX y a un bDMARD con una administración 2 veces al día. Tofacitinib también ha sido recientemente autorizado en Europa. Diversos ensayos clínicos de hasta 24 meses de duración han demostrado que tanto en monoterapia, ya sea en primera o segunda línea de tratamiento, como en terapia de combinación con un csDMARD en líneas posteriores, reduce los síntomas y las manifestaciones clínicas de la AR, al tiempo que mejora la calidad de vida. Un aspecto importante de este fármaco es el mantenimiento del beneficio clínico durante periodos prolongados, de hasta 96 meses. En monoterapia en pacientes sin tratamiento previo con MTX, tofacitinib redujo la progresión del daño estructural durante un periodo de hasta 24 meses. El beneficio fue también observable en combinación con MTX como segunda línea de tratamiento durante 12 meses. Del conjunto de estudios del programa de desarrollo clínico puede concluirse que la tolerabilidad del fármaco, monitorizada por un periodo de hasta 114 meses, es buena, con efectos adversos leves o moderados y similar a la de los bDMARDs. Sólo la incidencia de infecciones por herpes zoster fue mayor en los pacientes tratados con tofacitinib, en comparación con los pacientes con AR de la población general, si bien este efecto adverso pudo ser gestionado con los medios clínicos habituales.

Baricitinib

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de las quinasas JAK1 y JAK2. En los pacientes con AR moderada o severa que no responden a MTX el tratamiento con baricitinib, dosificado una vez al día durante 12 semanas, reduce el dolor con mayor eficacia que el bDMARD adalimumab, como atestiguan los resultados del estudio de fase III RA-BEAM. A las 24 semanas más pacientes en el grupo con baricitinib alcanzaron una reducción del dolor de al menos el 50% que en los grupos con adalimumab o placebo, siendo el nivel de dolor basal similar en todos los grupos. Aunque el tiempo requerido para alcanzar una reducción del dolor del 30% fue similar en los dos grupos de tratamiento activo, la reducción del 70% fue alcanzada mucho antes con baricitinib, a las 12 semanas frente a las 20 en el grupo tratado con adalimumab. A diferencia de este último agente, baricitinib fue mucho más eficaz en reducir al dolor en los pacientes que presentaban niveles de proteína C reactiva mayores de 10 mg/L. La ventaja de baricitinib sobre adalimumab en al ámbito del dolor fue atribuible a mecanismos de acción diferentes a los anti-inflamatorios, ya que la reducción del componente inflamatorio del dolor fue similar con ambos tratamientos. Esta observación es consistente con la noción de que el dolor en la AR tiene un origen multifactorial, relacionado no sólo con el daño a la articulación, sino también con neuropatías y con la respuesta cerebral al dolor. El análisis post-hoc a las 24 semanas reveló que más pacientes alcanzaran una mejora de al menos el 20% (ACR20) en los síntomas de la enfermedad con baricitinib. Los efectos adversos más comunes observados con esta terapia en los estudios de fase II y III fueron la elevación de la lipidemia, de enzimas hepáticos y creatinina y mayor riesgo de reactivación de herpes zoster. Del seguimiento de todos los pacientes incluidos en los 3 ensayos de fase III llevados a cabo hasta el momento puede concluirse que la dosificación de baricitinib no debe ser inferior a 4 mg diarios, una cuestión que sido objeto de discusión por parte de las autoridades sanitarias estadounidenses y que ha ocasionado el retraso de la aprobación de este fármaco en ese país.

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