IM MÉDICO #42

se debe realizar un examen oral, que debe repetirse periódicamente durante el tratamiento. Se deben proporcionar instrucciones sobre higiene oral a los pacientes. Si es posible, el tratamiento con cabozan- tinib debe suspenderse como mínimo 28 días antes de la fecha programada para procedimientos odon- tológicos invasivos o cirugía odontológica. Se debe proceder con precaución en el caso de pacientes que reciban agentes asociados con la osteonecrosis mandibular, como los bisfosfonatos. La administra- ción de cabozantinib se debe interrumpir en pa- cientes que experimenten ONM. Síndrome de eri- trodisestesia palmo-plantar (SEPP) Se han observado casos de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con la utilización de cabozantinib. Si el SEPP es grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con cabozantinib. El tratamiento con cabozantinib debe reanudarse a la dosis más baja una vez que el SEPP se ha resuelto hasta grado 1. Proteinuria Se han observado casos de proteinuria con la utilización de cabozantinib. Los niveles de proteína en la orina se deben monitorizar con regularidad durante el trata- miento con cabozantinib. La administración de ca- bozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico. Síndrome de ence- falopatía posterior reversible Se han observado ca- sos de síndrome de encefalopatía posterior reversi- ble (SEPR), con la utilización de cabozantinib. Este síndrome se debe considerar en cualquier paciente que presente múltiples síntomas, incluidos convul- siones, cefalea, trastornos visuales, confusión o fun- ción mental alterada. El tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con SEPR. Prolon- gación del intervalo QT Cabozantinib se debe utili- zar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que estén tomando medicamentos antiarrítmicos, o pa- cientes con enfermedad cardiaca preexistente rele- vante, bradicardia, o trastornos electrolíticos. Cuan- do se utiliza cabozantinib, se debe considerar la monitorización periódica con ECG durante el trata- miento y de electrolitos (calcio, potasio y magnesio séricos). Anomalías en las pruebas bioquímicas de laboratorio Cabozantinib se ha asociado con una mayor incidencia de anomalías electrolíticas (que in- cluyen hipo e hiperpotasemia, hipomagnesemia, hi- pocalcemia, hiponatremia). Se recomienda controlar los parámetros bioquímicos durante el tratamiento con cabozantinib y, si es necesario, instaurar la tera- pia restitutiva adecuada de acuerdo con la práctica clínica habitual. Los casos de encefalopatía hepática en pacientes con CHC se pueden atribuir al desa- rrollo de alteraciones electrolíticas. Se debe consi- derar la interrupción o reducción de dosis o la inte- rrupción permanente de cabozantinib en caso de anomalías significativas persistentes o recurrentes (ver Tabla 1). Inductores e inhibidores de CYP3A4 Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La adminis- tración conjunta de cabozantinib con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, dio como resulta- do un incremento en la exposición plasmática de cabozantinib. Se debe proceder con precaución cuando cabozantinib se administre de forma conjun- ta con agentes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. La administración conjunta de cabozanti- nib con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, dio como resultado una reducción de la exposición plasmática de cabozantinib. Por consi- guiente, se debe evitar la administración crónica de agentes que sean inductores potentes de CYP3A4 con cabozantinib. Sustratos de la glucoproteína P Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glu- coproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidirec- cional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incremen- tar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe ad- vertir a los sujetos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabiga- trán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, po- saconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talino- lol, tolvaptán) mientras reciban cabozantinib. Inhibidores de MRP2 La administración de inhibido- res de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclos- porina, efavirenz o emtricitabina). Advertencias so- bre excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galacto- sa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medica- mentos y otras formas de interacción Efecto de otros medicamentos sobre cabozantinib Inhibidores e inductores de CYP3A4 La administración de keto- conazol, inhibidor potente de CYP3A4 (400 mg diarios durante 27 días), a voluntarios sanos redujo el aclaramiento de cabozantinib (un 29%) e incre- mentó la exposición plasmática (AUC) de dosis úni- cas de cabozantinib un 38 %. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) y cabozantinib debe hacerse con precaución. La administración de rifampicina, inductor potente de CYP3A4 (600 mg diarios durante 31 días), a voluntarios sanos incre- mentó el aclaramiento de cabozantinib (4,3 veces) y redujo la exposición plasmática (AUC) de dosis úni- cas de cabozantinib un 77%. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta crónica de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o remedios naturales con hierba de San Juan [Hypericum perfo- ratum]) con cabozantinib. Agentes modificadores del pH gástrico La administración conjunta del inhi- bidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol (40 mg diarios durante 6 días) con una dosis única de 100 mg de cabozantinib a voluntarios sanos no provocó ningún efecto clínicamente significativo so- bre la exposición plasmática (AUC) de cabozantinib. No está indicado el ajuste de la dosis al administrar de forma conjunta agentes modificadores del pH gástrico (como IBP, antagonistas de los receptores H2, y antiácidos) con cabozantinib. Inhibidores de MRP2 Los datos de estudios in vitro demuestran que cabozantinib es un sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede pro- vocar elevaciones de las concentraciones plasmáti- cas de cabozantinib. Quelantes de las sales biliares Los quelantes de las sales biliares, como la colestira- mina y el colesevelam, pueden interactuar con cabo- zantinib y afectar a la absorción (o reabsorción), ocasionando una reducción potencial de la exposi- ción (ver sección 5.2). Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales. Efecto de cabozantinib sobre otros medicamentos No se ha investigado el efecto de cabozantinib sobre la far- macocinética de esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse que no se produzcan cambios sobre el efecto anticonceptivo, se reco- mienda utilizar un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera. A causa de la elevada unión a proteínas plasmáticas de cabozantinib (sec- ción 5.2) es posible que se produzca interacción con warfarina por desplazamiento de las proteínas plas- máticas. En caso de que se suministre dicha combina- ción, se deben monitorizar los valores de INR. Sus- tratos de la glucoproteína P Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con cé- lulas MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concen- traciones plasmáticas de sustratos de Pgp administra- dos de forma conjunta. Se debe prevenir a los suje- tos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posacona- zol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tol- vaptán) mientras reciban cabozantinib. Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil/Anti- concepción en hombres y mujeres Se debe aconse- jar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con cabozanti- nib. Igualmente, las parejas de sexo femenino de pacientes varones que reciban cabozantinib tam- bién deben evitar quedarse embarazadas. Tanto los pacientes de ambos sexos como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y, como mínimo, hasta cuatro meses des- pués de completar el tratamiento. Dado que los an- ticonceptivos orales posiblemente no pueden consi- derarse “métodos anticonceptivos eficaces”, deben utilizarse junto con otro método, como un método de barrera. Embarazo No existen estudios de admi- nistración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existen- cia de efectos embriofetales y teratogénicos. Se des- conoce el riesgo en seres humanos. No se debe uti- lizar cabozantinib durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con cabozantinib. Lactancia Se desconoce si cabo- zantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excre- tan en la leche materna. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con cabozantinib y, como mínimo, hasta cuatro meses después de com- pletar el tratamiento. Fertilidad No se dispone de datos sobre la fertilidad humana. Basándose en da- tos de seguridad preclínicos, el tratamiento con ca- bozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos. Se debe aconsejar a los pacientes de ambos sexos que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de cabozantinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Con el tratamiento con cabozantinib se han asociado reacciones adver- sas como fatiga y debilidad. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas graves asocia- das con el medicamento más frecuentes en la pobla- ción con CCR (incidencia ≥ 1%) son dolor abdomi- nal, diarrea, náuseas, hipertensión, embolismo, hiponatremia, embolismo pulmonar, vómitos, deshi- dratación, fatiga, astenia, apetito disminuido, trom- bosis venosa profunda, mareos, hipomagnesemia y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 25% de pa- cientes) en la población con CCR incluyeron: diarrea, fatiga, náuseas, apetito disminuido, SEPP, hiperten- sión, peso disminuido, vómitos, disgeusia, estreñi- miento y AST elevada. Se observó mayor frecuencia de hipertensión en la población con CCR sin trata- miento previo (67%) comparado con los pacientes con CCR después del tratamiento previo con una terapia dirigida al VEGF (37%). Las reacciones adver- sas graves más frecuentes en la población de CHC (incidencia ≥1%) son encefalopatía hepática, astenia, fatiga, SEPP, diarrea, hiponatremia, vómitos, dolor abdominal y trombocitopenia. Las reacciones adver- sas más frecuentes de cualquier grado (experimenta- das por al menos el 25% de los pacientes) en la po- blación de CHC incluyeron diarrea, apetito disminuido, SEPP, fatiga, náuseas, hipertensión y vó- mitos. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de ca- bozantinib o notificadas con el uso de cabozantinib tras su comercialización se listan en la Tabla 2, según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencias. Las frecuencias se basan en todos los grados y su definición es la siguiente: muy fre- cuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); frecuencia no cono- cida (no puede estimarse a partir de los datos dispo- nibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las re- acciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Descripción de reaccio- nes adversas seleccionadas Los datos de las siguien- tes reacciones se basan en los resultados de pacien- tes que recibieron Cabometyx 60 mg una vez al día por vía oral en los estudios pivotales en CCR des- pués del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF y en CCR sin tratamiento previo y en HC tras terapia sistémica previa (sección 5.1). Perforación gastrointestinal (GI) En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), se notificaron perforaciones GI en un 0,9 % (3/331) de los pacientes con CCR tratados con cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 2 o 3. La mediana del tiempo de aparición fue de 10,0 semanas. En el estudio de CCR sin tratamien- to previo (CABOSUN), se notificaron perforaciones GI en un 2,6% (2/78) de los pacientes tratados con cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 4 y 5. En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notifica- ron perforaciones GI en el 0,9% de los pacientes tratados con cabozantinib (4/467). Todos los acon- tecimientos fueron de grado 3 o 4. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 5,9 semanas. Ha habido casos de perforaciones letales en el programa clínico de cabozantinib. Encefalopatía hepática En el estu- dio de CHC (CELESTIAL), se notificó encefalopatía hepática (encefalopatía hepática, encefalopatía, en- cefalopatía hiperamonémica) en el 5,6% de los pa- cientes tratados con cabozantinib (26/467); aconte- cimientos de grado 3-4 en el 2,8% y un (0,2%) acontecimiento de grado 5. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,9 semanas. No se notificaron casos de encefalopatía hepática en los estudios de CCR (METEOR y CABOSUN). Diarrea En el estudio en CCR después de terapia dirigida con VEGF pre- via (METEOR), se notificó diarrea en el 74% de los pacientes con CCR tratados con cabozantinib (245/331); acontecimientos de grado 3-4 en el 11%. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 4,9 se- manas. En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), se notificó diarrea en el 73% de los pacientes tratados con cabozantinib (57/78); aconte- cimientos de grado 3-4 en el 10%. En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notificó diarrea en el 54% de los pacientes tratados con cabozantinib (251/467), acontecimientos de grado 3-4 en el 9,9%. La media- na de tiempo hasta el inicio de todos los aconteci- mientos fue de 4,1 semanas. La diarrea provocó modificaciones de la dosis, interrupciones y suspen- siones en el 84/467 (18%), 69/467 (15%) y 5/467 (1%) de los sujetos, respectivamente. Fístulas En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), se notifi- caron fístulas en un 1,2% (4/331) de los pacientes tratados con cabozantinib, e incluyeron fístulas ana- les en un 0,6% (2/331) de estos pacientes. Uno de los acontecimientos fue de grado 3, el resto fue de grado 2. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 30,3 semanas. En el estudio de CCR sin trata- miento previo (CABOSUN), no se notificaron casos de fístulas. En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notificaron fístulas en el 1,5% (7/467) de los pacien- tes con CHC. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 14 semanas. En el programa clínico con cabo- zantinib ha habido incidencias de fístulas letales. He- morragia En el estudio en CCR después del trata- miento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), la incidencia de acontecimientos hemo- rrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 2,1% (7/331) en los pacientes con CCR tratados con cabozantinib (7/331). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 20,9 semanas. En el estudio de CCR sin trata- miento previo (CABOSUN), la incidencia de aconte- cimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 5,1% (4/78) en pacientes con CCR tratados con ca- bozantinib. En el estudio de CHC (CELESTIAL), la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue del 7,3% en pacientes tratados con cabozantinib (34/467). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 9,1 semanas. En el programa clínico de cabozantinib ha habido incidencias de hemorra- gias letales. Síndrome de encefalopatía posterior re- versible (SEPR) No se notificó ningún caso de SEPR en los estudios METEOR o CABOSUN o CELES- TIAL, pero se han notificado de forma rara casos de SEPR en otros estudios clínicos (en 2/4872 sujetos; 0,04%). Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autoriza- ción. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Hu- mano: www.notificaRAM.es. Sobredosis No existe un tratamiento específico para la sobredosis de ca- bozantinib. No se han establecido los posibles sínto- mas de sobredosis. En caso de sospecha de sobre- dosis, se suspenderá la administración de cabozantinib y se instaurará tratamiento de soporte. Los parámetros metabólicos de las pruebas clínicas de laboratorio deben supervisarse con una periodi- cidad semanal como mínimo, o la que se considere apropiada para evaluar cualquier posible tendencia de cambio. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben tratarse sintomáticamente. DA- TOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Contenido del comprimido Celulosa microcristalina. Lactosa anhidra. Hidroxipropilcelulosa. Croscarme- losa sódica. Sílice coloidal anhidra. Estearato de mag- nesio. Recubrimiento con película Hipromelosa 2910. Dióxido de titanio (E171). Triacetina. Óxido de hierro amarillo (E172). Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años. Precaucio- nes especiales de conservación Este medicamen- to no requiere condiciones especiales de conserva- ción. Naturaleza y contenido del envase Frasco de HDPE con cierre de polipropileno de seguridad a prueba de niños y tres cartuchos de desecante de gel de sílice. Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película. P recauciones especiales de eliminación La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZA- CIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Ipsen Pharma. 65 quai Georges Gorse. 92100 Boulogne-Billan- court. Francia. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película