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MÉDICO
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a hemofilia es un desorden de la coagulación hereditario
causado por la presencia de formas anormales del factor
VIII en la hemofilia A y del factor IX en la B. Por encontrarse
en el cromosoma X, la enfermedad está ligada al sexo y es más
frecuente en los hombres. Los pacientes en los que la actividad
anticoagulante de los factores VIII o IX está por debajo del 40%,
presentan riesgo de sangrado de diversa consideración y actual-
mente son tratados conconcentrados de factores de coagulación
recombinantes o derivados del plasma. En este último caso, los
avances en el cribado de potenciales agentes infecciosos y su
desactivación por métodos termoquímicos han reducido consi-
derablemente el riesgo de transmisión de enfermedades virales
como la hepatitis o la infección porVIH. En contraste, el riesgo de
producciónde anticuerpos frente al factor administradocontinúa
complicando el tratamiento. Aunque éste sigue siendo eficaz en
las hemorragias agudas, la profilaxis en los pacientes quepresen-
tan anticuerpos inhibidores es pobre y la inducciónde tolerancia
inmunológica, difícil. Además, no todos los pacientes responden
en la misma medida a los agentes diseñados para neutralizar la
presencia de inhibidores del factor VIII, presentando aquéllos el
riesgo de trombosis en este subgrupo de pacientes. Por tanto,
en el paradigma de tratamiento actual de la hemofilia siguen
existiendo necesidades no cubiertas.
Factores de coagulación de vida media
extendida
En el intento de prolongar el tiempo de residencia en plasma de
los factores de coagulación, han sido diseñadas formas recom-
binantes asociadas a elementos altamente estables, como el
fragmento cristalizable (Fc) de las inmunoglobulinas, el polieti-
lenglicol (PEG) o la albúmina. Eftrenonacog alfa es unamolécula
de fusión compuesta por el factor IX y Fc, actualmente aprobada
en los EE.UU. bajo el nombre comercial Alprolix.
La adicióndel fragmento Fc direcciona al factor IX al tráfico endo-
cítico, protegiéndolo de la acción de las proteasa intravasculares
y aumentando la vida media hasta las 81 horas, frente a las 34
horas de la forma nativa, nonacog alfa. El ensayo pivotal para la
autorización comparó la tasa anualizada de hemorragias (TAH)
en regímenes profilácticos semanales, cada 10días o a demanda.
Se consiguió una reducción significativa en la TAH con los dos
regímenes profilácticos, sinque se registraraningunahemorragia
en el 23 y en el 42% de los pacientes que recibieron terapia en
los respectivos intervalos. Tampoco se registraron eventos trom-
bóticos ni generación de anticuerpos inhibidores de la actividad
anticoagulante. Una única dosis bastóparamantener la homeos-
tasis en el 85%de los pacientes sometidos a cirugía, sinque fuera
necesaria una dosificación diaria en el intervalo perioperativo
hasta los 14 días posteriores a la intervención. De los efectos
adversos registrados en la cirugía, ninguno fue atribuible al uso
de eftrenonacog alfa. En esta población tampoco se registraron
trombosis, reacciones anafilácticas o inducción de anticuerpos.
La pegilación controlada también hamostrado extender la vida
del factor IX. Nonacog beta pegol es una forma glucopegilada
que actualmente está siendo evaluada en diversos ensayos
clínicos. El mecanismo de acción de esta formulación incluye
un paso de activación por el que la forma activa del factor IX
es liberada por hidrólisis de dos residuos aminoácidos. Esta es-
trategia quintuplica la vidamedia del factor IXmanteniendo su
actividad durante todo el periodo. En un ensayo de fase I sólo se
registró una reacción de hipersensibilidad atribuible a nonacog
beta pegol, mientras que en uno de fase III todos los efectos
adversos serios no presentaron relación con el tratamiento. Este
ensayo comparó la profilaxis semanal con 2 dosis del producto
frente al uso a demanda. El tratamiento profiláctico fue el que
en mayor medida redujo la TAH, siendo la dosis mayor la más
eficaz. Una sola administración de esta dosis bastó para tratar
con éxito el 99% de los episodios hemorrágicos.
Nuevos tratamientos con anticuerpos in-
hibidores
La eficacia del uso de la albúmina para extender la vida media
del factor IX está siendo examinada en un estudio de fase I de
escaladode dosis. La albúmina es la proteínamás abundante del
plasma y su vida media se aproxima a los 20 días, lo que la con-
vierte en un excelente potencial candidato para esta aplicación.
Además del redireccionamientoa la víaendocítica, la fusióncon la
albúmina reduce la eliminación renal del factor IX. Eneste estudio
no se registraron reacciones de hipersensibilidad y la vidamedia
con cualquiera de las 3 dosis ensayadas estuvo alrededor de las
100 horas. La albúmina también ha sido utilizada en forma de
proteínade fusión conel extremo carboxi-terminal del factorVIIa,
resultando en un aumento de hasta 5 veces en la vida media en
plasmaendiferentesmodelos animales. Estamolécula seencuen-
tra actualmente en fase de desarrollo clínico y ofrece promesa en
laprofilaxis ademanda enpacientes conanticuerpos inhibidores.
OPKO Health está desarrollando una nueva formulación de este
Fabricante
Nombre
Mecanismo de acción
Fase
Baxter
BAX 855 (PEGAdvate)
PEGilado rFVIII
Fase III
Baxter
PSA Factor VIII
PSA añadido al rFVIII
Preclínica
Bayer
BAY 94-9027 (VME rFVIII)
PEGilado rFVIII
Fase III
Novo Nordisk
NN-7088-3776, N8-GP
GlicoPEGilación del rFVIII
Fase III
Pro Bono Bio y Poly Therics
Factor VIII subcutáneo PEGilación para admin. SC – TheraPEG™
Preclínica
Nuevas formas recombinantes de factor VIII de vida extendida
