Los investigadores han descubierto pruebas que sugieren la razón de por qué la inmunoterapia puede funcionar mejor para algunos cánceres de colon que para otros. Según han comprobado, en los casos de tumores deficientes en la reparación de desajustes del ADN, no se trata de tener más mutaciones sino de tener más de las mismas mutaciones.

La deficiencia en la reparación de emparejamientos erróneos del ADN (MMRd) es una afección genética asociada a menudo con el cáncer de colon, que puede ocurrir en células normales antes de que se forme el cáncer o después de que se haya formado un tumor.

Esta afección dificulta que las células corrijan los errores que se producen en la copia del ADN. Esto puede dar lugar a muchas mutaciones en los tumores, o a una elevada carga de mutación tumoral (TMB, por sus siglas en inglés).

Algunos pacientes con una carga de mutación tumoral elevada responden bien a la inmunoterapia, que utiliza el propio sistema inmunitario del organismo para combatir las células cancerosas. Pero la inmunoterapia no funciona en más de la mitad de los pacientes con tumores MMRd avanzados. Ahora, una investigación del inmunólogo, Peter Westcott profesor adjunto del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), en Estados Unidos, puede ayudar a explicar por qué, según publica en la revista ´Nature Genetics´.

Como postdoctorando en el Instituto Tecnológico de Massachusetts, Westcott y sus colegas crearon nuevos modelos de ratón para estudiar las diferentes respuestas a la inmunoterapia en los cánceres de colon y pulmón de MMRd. Los modelos tenían más mutaciones en sus genomas para reflejar con mayor exactitud los tumores observados en pacientes humanos.

Durante años, los investigadores pensaron que un mayor número de mutaciones en las células conducía a una mejor respuesta inmunitaria en los pacientes con cáncer porque a sus organismos les resultaba más fácil reconocer los tumores. Algunos médicos consideran que una TMB elevada indica que la inmunoterapia funcionará bien.

De hecho, incluso la FDA afirma que una TMB elevada puede cualificar a los pacientes para algunos tratamientos de inmunoterapia. Pero cuando el equipo de Westcott comprobó la respuesta inmunitaria de sus modelos, no encontró ninguna.

"No hay duda de que estos tumores son ADN MMRd, sin embargo, no están respondiendo --reconoce--. Eso por sí solo es un resultado negativo profundamente interesante".

Westcott tenía una hipótesis y es que, aunque los tumores tenían muchas mutaciones, quizá eran demasiado diferentes de una célula a otra como para desencadenar una respuesta inmunitaria.

Para comprobarlo, el equipo aisló tumores con mutaciones idénticas en todas las células, o mutaciones clonales, y tumores con mutaciones idénticas sólo en algunas células, o tumores subclonales. Comprobaron que los ratones con mutaciones clonales respondían a la inmunoterapia. Los ratones con mutaciones subclonales no.

El equipo también examinó los datos de dos pequeños ensayos clínicos en humanos, y la hipótesis seguía siendo válida. Estos siguen siendo los únicos datos de ensayos clínicos en humanos disponibles públicamente, afirma.

No obstante, destaca que las posibles implicaciones clínicas son asombrosas. "Si podemos saber si un paciente va a responder a la terapia o no, es una información extremadamente importante --asegura--. Los pacientes tendrán una idea mucho más clara de si la inmunoterapia es adecuada para mí o tengo que buscar otro tratamiento".

Con más investigación, este hallazgo podría ofrecer una nueva forma de determinar si la inmunoterapia es una opción de tratamiento viable para los pacientes con MMRd.