I+D+I

Descubren las causas de la toxicidad de los antipsicóticos sobre el sistema locomotor

Los agonistas parciales del receptor de la dopamina afectan negativamente la producción de ATP en las mitocondrias, causando la muerte neuronal.

11/09/2023

Investigadores de la Universidad de Cambridge han descubierto el mecanismo por el que fármacos como el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina causan síndromes motores debilitantes, tales como el parkinsonismo, en hasta el 15% de los pacientes que reciben estas medicaciones antipsicóticas. El estudio, realizado en diversos modelos in vitro e in vivo, demuestra que tanto estos fármacos como algunos de sus metabolitos inhiben de manera directa uno de los complejos respiratorios de las mitocondrias, orgánulos esenciales en la producción de energía en forma de ATP. Notablemente, el aripiprazol también redujo la tasa de consumo de oxígeno en cardiomiocitos humanos, a pesar de que estas células apenas expresan receptores D2 y D3 de la dopamina, lo que indica que la toxicidad de estos fármacos es independiente del agonismo parcial en estos receptores.

Marion MacFarlane, co-directora del estudio, afirma que los hallazgos han sido confirmados en un modelo animal en el que los efectos de la señalización de la vía de la dopamina pueden ser fácilmente distinguidos de la actividad mitocondrial. Esta última es clave en el mantenimiento de la función muscular, como demuestran experimentos en los que la administración crónica de aripiprazol redujo la actividad locomotora de los animales. MacFarlane señala que aunque los antipsicóticos de tercera generación son considerablemente más seguros que los de generaciones anteriores, siguen siendo causa de síndromes extrapiramidales, incluyendo la distonía, la acatisia y la discinesia tardía, efectos adversos que frecuentemente conducen a la suspensión del tratamiento. La científica concluye señalando la necesidad de determinar las concentraciones de estos fármacos en el cerebro humano, con el objetivo de validar clínicamente los actuales hallazgos.