Las terapias con células CAR-T aprobadas hasta ahora para los cánceres de la sangre están centradas, sobre todo, en algunos subtipos de leucemia, linfoma y mieloma. Sin embargo, un equipo de investigación de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, codirigido por el pionero de CAR-T, el Dr. Carl June, describió cómo desarrollar células CAR-T para apuntar a CD45, un marcador de superficie que se encuentra en casi todas las células sanguíneas, incluidas casi todas las células cancerosas de la sangre.

Según se expone en el estudio, publicado en ´Science Translational Medicine´, los investigadores utilizaron células CAR-T diseñadas para apuntar a dicho marcador. Debido a que CD45 también se encuentra en células sanguíneas sanas, el equipo de investigación utilizó la edición de bases CRISPR para desarrollar un método llamado "edición de epítopos" con el que superar los desafíos de una estrategia anti-CD45, que de otro modo daría como resultado recuentos sanguíneos bajos.

´Todo un desafío´

Las terapias con células CAR-T aprobadas hasta ahora por la Food and Drug Administration (FDA) tienen antígenos diana altamente específicos, como CD19 para la leucemia y el linfoma de células B, BCMA para el mieloma y CD33 para la leucemia mieloide aguda. Dirigirse al CD45, un antígeno panhematológico, que está presente en todas las células cancerosas de la sangre, ha resultado un desafío. "Un inconveniente del enfoque actual de la terapia con células CAR- es que cada terapia debe desarrollarse individualmente en función de los objetivos para ese tipo de cáncer", señaló el Dr. June, coautor principal del estudio, quien también dirige el Centro de Inmunoterapias Celulares en Penn. "Este estudio sienta las bases para un enfoque más universal que potencialmente podría expandir la terapia con células T con CAR a todos los cánceres de sangre".

El equipo se basó en trabajos anteriores para superar este desafío y utilizó la edición base CRISPR para desarrollar una nueva estrategia llamada edición de epítopos. Esto implica la modificación genética tanto de las células T con CAR como de las células madre sanguíneas para alterar una pequeña parte de la estructura CD45 o "epítopo" donde las células CAR-T se unen a la molécula CD45. La versión alterada de CD45 todavía funciona, pero difiere lo suficiente del CD45 normal como para que las células T CAR anti-CD45 no lo reconozcan ni lo ataquen.

"Es esencialmente un trasplante de células madre sanguíneas combinado con una terapia de células T con CAR", dijo el autor principal, Nils Wellhausen, estudiante de posgrado en Farmacología y miembro de los laboratorios de Gill y June. "La idea es que cuando se infunden las células diseñadas, las células CAR T matan las células cancerosas que portan CD45 normal, pero no se matan entre sí ni a las células madre sanguíneas recién diseñadas. Esto permite que las células madre sanguíneas diseñadas comiencen a producir nuevas células sanguíneas".

Los investigadores probaron la estrategia en una extensa serie de experimentos en cultivos celulares y modelos de ratones. Demostraron que el nuevo enfoque no sólo evita que las células CAR T anti-CD45 se ataquen entre sí o a las células madre, sino que también permite la rápida destrucción de los cánceres de células sanguíneas. En una prueba, las células CAR-T anti-CD45 eliminaron las células leucémicas dentro de las tres semanas posteriores a la infusión y todavía estaban presentes y eran capaces de matar células leucémicas más de dos meses después.

"Hasta este momento, no hemos tenido las herramientas para crear un enfoque de terapia celular dirigida que pueda funcionar en todas las diferentes formas de cánceres de sangre y médula ósea", según el autor principal correspondiente, el Dr. Saar Gill, profesor asociado de Hematología-Oncología. "Estamos esperanzados en una nueva solución que podría resolver un problema importante en la inmunoterapia, que es la incapacidad de apuntar a marcadores de superficie que se encuentran tanto en células cancerosas como en células sanas".