Nueva combinación farmacológica con potencial en el síndrome mielodisplásico y la leucemia

Un estudio in vitro demuestra la actividad de adavosertib y talazoparib a múltiples niveles en las células malignas, sugiriendo la posibilidad de su uso clínico.

04/09/2023

Investigadores de la Universidad Médica de Tokio han descubierto que la inhibición simultánea de la quinasa WEE1 y de PARP1/2 mediante adavosertib y talazoparib, dos fármacos ya autorizados, reduce la viabilidad de clones mielodisplásicos de la médula ósea, así como la de células de leucemia mieloide aguda. En ensayos con líneas celulares la combinación de ambos fármacos redujo la capacidad de formación de colonias, con mayor efectividad que cualquiera de los dos por separado y con una concomitante disminución en la expresión de WEE1. En los clones, la sinergia farmacológica también causó la depleción parcial del ATP, la inducción de enzimas asociados a la apoptosis y un incremento de los niveles de especies reactivas del oxígeno, las cuales se asocian a daño a diversas estructuras celulares.

Seiichi Okabe, director del estudio, afirma que aunque la expresión de WEE1 en muestras de pacientes fue similar a la de células control, la participación de esta quinasa en la tumorigénesis pudo ser demostrada en experimentos en los que su neutralización mediante un ARN inhibidor tuvo un efecto similar al observado con adavosertib. En experimentos adicionales los científicos constataron que la combinación farmacológica reduce, además, el potencial de la membrana mitocondrial, parámetro indicador del estado de salud de estos orgánulos celulares responsables de la producción de energía. Okabe señala que los resultados son consistentes con los de estudios previos, en los que la inhibición simultánea de WEE1 y PARP indujo alteraciones en el proceso de replicación y daño al ADN, tanto en células de cáncer de ovario como en las de cáncer de pulmón no microcítico portador de mutaciones en KRAS. Los hallazgos podrían tener aplicación clínica, particularmente en pacientes con enfermedad refractaria que han agotado sus opciones de tratamiento, concluyen los autores.