El mantenimiento de los niveles de glucosa (azúcar) en la sangre exige una serie de mecanismos coordinados en respuesta a la disponibilidad o no de comida. Así, durante el ayuno se produce glucosa para prevenir una bajada excesiva (hipoglucemia), mientras que después de las comidas, la producción de glucosa está inhibida para evitar su exceso descontrolado (hiperglucemia). El hígado juega un papel clave en este proceso, ya que es el principal productor de glucosa del cuerpo. Ahora, el grupo Molecular Metabolism, dirigido desde el CiMUS de la USC por Rubén Nogueiras y María Luz Martínez-Chantar, acaba de descubrir un nuevo mecanismo esencial en la regulación de la producción hepática de la glucosa: la nedilación. El trabajo, que acaba de publicar la revista científica más importante en este campo Cell Metabolism, abre la vía a nuevos enfoques terapéuticos para el abordaje de la diabetes, considerada la séptima causa de muerte en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El estudio, coordinado desde el CiMUS de la USC por María Jesús González Rellán y Uxía Fernández Paz como primeras autoras, cuenta además con la colaboración de diferentes grupos de investigación del centro singular de la USC, del CIBEROBN, la Clínica Universidad de Navarra, el CIC Biogune y la Universidad de Sevilla, así como grupos internacionales de Alemania, Suiza y Francia.

Nedilación y diabetes

La necesaria regulación de la producción hepática de glucosa no funciona correctamente en las personas con diabetes, enfermedad que consiste en que el cuerpo no produce una cantidad suficiente de insulina (diabetes tipo 1) o no puede usar adecuadamente la que produce (diabetes tipo 2), aumentando así los niveles de azúcar en la sangre, y que, con el tiempo, puede causar problemas de salud graves como enfermedades del corazón, del riñón, hipertensión arterial, etc.

En biología molecular se conoce como modificación postraduccional a las moléculas que se añaden a las proteínas para modificar sus características, por ejemplo, afectando a su actividad, a su localización celular o a su capacidad de interaccionar con otras proteínas. "La nedilación es una de esas modificaciones postraduccionales, que consiste en añadir una pequeña proteína llamada NEDD8 a las proteínas diana. A diferencia de otros mecanismos moleculares que se han estudiado desde hace muchos años y están muy bien definidos, la nedilación y sus funciones todavía se desconocen ampliamente. Concretamente, se habían estudiado sus funciones en ciertos contextos patológicos, como en cáncer y fibrosis hepática, donde esta modificación postraduccional estabilizaba a proteínas que favorecían el progreso de la enfermedad", explica la investigadora del CiMUS María Jesús González Rellán, primera autora del artículo.

"En nuestro estudio", sostiene González Rellán, "se describe que la nedilación es un mecanismo esencial para regular la producción hepática de glucosa durante el ayuno y tras la ingesta de alimentos. Concretamente, los niveles hepáticos de las proteínas NEDD8 y NAE1 (enzima encargada de la nedilación) aumentan drásticamente durante el ayuno, permitiendo que el hígado pueda realizar la producción de glucosa".

En cuanto a cómo lleva a cabo este efecto, en este estudio "se describe por primera vez que la nedilación regula la actividad de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (PCK1), una de las proteínas más importantes en el proceso de producción de glucosa por parte del hígado, y a la que hasta la fecha no se había atribuido ningún tipo de modificación como determinante a la hora de regular su actividad", argumenta la co-primera autora, Uxía Fernández Paz.

Otras opciones terapéuticas

Finalmente, el trabajo muestra también que los niveles de nedilación se encuentran incrementados en el hígado de los pacientes con diabetes tipo 2. Este hecho supone un avance en el estudio de la patología, ya que aporta una visión completamente nueva e inesperada de cómo se regula la producción de glucosa en el hígado, ofreciendo asimismo una herramienta para controlar y reducir la actividad de PCK1 y, por tanto, los altos niveles de glucosa característicos de los pacientes diabéticos.