Investigadores del Baylor College of Medicine, en Estados Unidos, que trabajan con modelos animales, han revelado un novedoso proceso por el que neuronas situadas en lugares alejados del tumor primario provocan la expresión de genes del glioblastoma que posteriormente impulsan la infiltración tumoral, según publican en la revista ´Nature´.

El glioblastoma (GBM) es la forma más agresiva y letal de tumor cerebral. A pesar del tratamiento, su recurrencia es inevitable y tiende a producirse fuera de los márgenes quirúrgicos o en localizaciones alejadas del tumor primario, lo que pone de relieve el papel central que desempeña la infiltración tumoral en esta maligna enfermedad.

Poco se sabe sobre los mecanismos moleculares subyacentes que impulsan la infiltración del GBM, pero en el nuevo estudio los investigadores han descubierto un proceso novedoso por el que las neuronas de lugares alejados del tumor primario provocan la expresión de genes del gliomblastoma que posteriormente impulsan la infiltración tumoral.

"Estudios anteriores han mostrado asociaciones entre la presencia de GBM y el aumento de la actividad neuronal en las regiones cerebrales circundantes, lo que puede favorecer la progresión tumoral", afirma el primer autor, el doctor Emmet Huang-Hobbs, del laboratorio del doctor Benjamin Deneen.

Para estudiar cómo las neuronas estimulan la infiltración de GBM, los investigadores determinaron primero qué poblaciones neuronales promovían la intrusión del glioma. Partieron de la hipótesis de que las neuronas de proyección callosa (NPC) localizadas en el hemisferio cortical contralateral al tumor primario contribuían a este fenómeno. Las NPC se extienden por el cerebro a lo largo del cuerpo calloso, una franja de sustancia blanca que conecta los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho.

"Cortar el cuerpo calloso eliminó la aceleración dependiente de la actividad neuronal de la infiltración de GBM que se observó con el control intacto, lo que apoya que un cuerpo calloso intacto es necesario para promover la progresión del glioma e implica a las proyecciones de largo alcance de los NPC en la conducción remota de la infiltración de GBM", añade Huang.

"Los hallazgos sugieren que los GBM reciben aportes neuronales de una gran cantidad de regiones cerebrales, lo que implica que la exposición a una amplia gama de compuestos neuroactivos puede influir potencialmente en el crecimiento tumoral. Ahora está claro que las interacciones tumor-neurona están más extendidas de lo que se pensaba", apunta Deneen, profesor y Cátedra Dr. Russell J. y Marian K. Blattner del Departamento de Neurocirugía, director del Centro de Neurociencia del Cáncer y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor.

"En colaboración con los laboratorios de los investigadores de Baylor Dr. Jeffrey L. Noebels y Dr. Ganesh Rao, encontramos pruebas que sugieren que GBM y NPC tienen una conversación bidireccional --destaca Huang--. Las NPC promueven la infiltración tumoral, y el tumor afecta a las conexiones neuronales o sinapsis. El tumor remodela las sinapsis neuronales locales y establece conexiones sinápticas directas, lo que plantea la posibilidad de que altere la actividad de los circuitos cerebrales en estas regiones distantes del tumor primario".

Otros análisis mostraron detalles mecanísticos subyacentes a estas observaciones. Los investigadores descubrieron que la población tumoral infiltrante está enriquecida para genes de guía axonal, entre ellos SEMA4F, que identificaron como un factor esencial para la progresión del glioma y la infiltración dependiente de la actividad neuronal. Curiosamente, SEMA4F también promueve la hiperactividad neuronal.

"En conjunto, proponemos un modelo en el que las neuronas impulsan la expresión de genes de tumores de glioma que posteriormente impulsan la infiltración y su propia actividad sináptica --concluye Huang--. Comprender mejor la conversación bidireccional entre GBM y NPC es un paso importante hacia la mejora de los tratamientos de los tumores cerebrales".