Un estudio de más de 22.000 personas con esclerosis múltiple ha descubierto la primera variante genética asociada a una progresión más rápida de la enfermedad, que puede robar a los pacientes su movilidad e independencia con el paso del tiempo, según publican los investigadores en la revista ´Nature´.

La esclerosis múltiple (EM) es el resultado de un ataque erróneo del sistema inmunitario al cerebro y la médula espinal, que da lugar a brotes sintomáticos conocidos como recaídas, así como a una degeneración a más largo plazo, conocida como progresión. A pesar del desarrollo de tratamientos eficaces para las recaídas, algunos de los cuales se iniciaron en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), ninguno puede evitar de forma fiable la acumulación de discapacidad.

Ahora, un grupo internacional de investigadores ha descubierto una variante genética que aumenta la gravedad de la enfermedad, lo que supone el primer avance real en la comprensión de este aspecto de la EM y, con el tiempo, en la lucha contra ella.

El trabajo es fruto de una amplia colaboración internacional de más de 70 instituciones de todo el mundo, dirigida por investigadores de la UCSF (Estados Unidos) y la Universidad de Cambridge (Reino Unido).

"Heredar esta variante genética de ambos progenitores acelera en casi cuatro años el tiempo hasta necesitar un andador", afirma el profesor Sergio Baranzini de la UCSF, coautor principal del estudio.

"Entender cómo la variante ejerce sus efectos sobre la gravedad de la EM allanará el camino hacia una nueva generación de tratamientos capaces de prevenir la progresión de la enfermedad", añade el profesor Stephen Sawcer de la Universidad de Cambridge y Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, el otro coautor principal del estudio.

Para abordar el misterio de la gravedad de la EM, dos grandes consorcios de investigación unieron sus fuerzas: El Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (IMSGC) y el Consorcio MultipleMS. Esto permitió a investigadores de EM de todo el mundo aunar los recursos necesarios para empezar a identificar los factores genéticos que influyen en los resultados de la EM.

Estudios anteriores han demostrado que la susceptibilidad a la EM, o el riesgo de padecerla, se deriva en gran parte de la disfunción del sistema inmunitario, y que parte de esta disfunción puede tratarse, lo que ralentiza la enfermedad. Pero, explicó Baranzini, "estos factores de riesgo no explican por qué, diez años después del diagnóstico, algunos pacientes con EM van en silla de ruedas mientras otros siguen corriendo maratones".

Los dos consorcios combinaron datos de más de 12.000 personas con EM para completar un estudio de asociación de genoma completo (GWAS), que utiliza la estadística para relacionar cuidadosamente variantes genéticas con rasgos concretos. En este caso, los rasgos de interés estaban relacionados con la gravedad de la EM, incluidos los años que tardó cada individuo en avanzar desde el diagnóstico hasta un determinado nivel de discapacidad.

Tras examinar más de siete millones de variantes genéticas, los científicos descubrieron una que se asociaba a una progresión más rápida de la enfermedad. La variante se sitúa entre dos genes sin relación previa con la EM, denominados DYSF y ZNF638.

El primero interviene en la reparación de las células dañadas y el segundo ayuda a controlar las infecciones víricas. La proximidad de la variante a estos genes sugiere que pueden estar implicados en la progresión de la enfermedad.

"Estos genes están normalmente activos en el cerebro y la médula espinal, más que en el sistema inmunitario --afirma el doctor Adil Harroud, autor principal del estudio y antiguo investigador postdoctoral en el Laboratorio Baranzini--. Nuestros hallazgos sugieren que la resistencia y la reparación en el sistema nervioso determinan el curso de la progresión de la EM y que deberíamos centrarnos en estas partes de la biología humana para mejorar las terapias".

Los hallazgos aportan al campo sus primeras pistas para abordar el componente del sistema nervioso de la EM.

El equipo también utilizó métodos estadísticos conocidos como "aleatorización mendeliana" para explorar la importancia de los efectos ambientales y descubrió que los años de educación y la edad de los padres reducían la gravedad de la EM, mientras que fumar la empeoraba. El hallazgo de la correlación con estas medidas indirectas de la salud cerebral subraya aún más la importancia de la resiliencia a la hora de determinar el desenlace de la EM.

"Aunque parece obvio que la resistencia del cerebro a las lesiones determinaría la gravedad de una enfermedad como la EM, este nuevo estudio nos ha orientado hacia los procesos clave que subyacen a esta resistencia", indica Sawcer.

Para confirmar sus hallazgos, los científicos investigaron la genética de casi 10.000 pacientes más de EM. Los que tenían dos copias de la variante se incapacitaban más rápidamente.

Señalan que será necesario seguir trabajando para determinar exactamente cómo afecta esta variante genética al DYSF, al ZNF638 y al sistema nervioso en general. Los investigadores también están recogiendo un conjunto aún mayor de muestras de ADN de personas con EM.

"Esto nos brinda una nueva oportunidad de desarrollar nuevos fármacos que puedan ayudar a preservar la salud de todos los que padecen EM", destaca Harroud.

El estudio de la genética de la esclerosis múltiple ha sido uno de los temas principales de la investigación neurológica en Cambridge desde finales de los años ochenta. Junto con otros, los miembros del Departamento de Neurociencias Clínicas han participado estrechamente en el descubrimiento de la gran mayoría de las variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad.