Investigadores del Instituto Francis Crick, en Reino Unido, han esbozado la estructura y función de un complejo proteico necesario para reparar el ADN dañado y proteger contra el cáncer, según publican en la revista ´Nature´.

Cada vez que una célula se replica, pueden producirse errores en forma de mutaciones, pero existen proteínas especializadas para reparar el ADN dañado. La investigación podría ayudar a determinar la mejor línea de tratamiento para los enfermos de cáncer.

Las personas con mutaciones en una proteína reparadora del ADN llamada BRCA2 están predispuestas a padecer cáncer de mama, ovario y próstata, que suelen desarrollarse a una edad temprana. En la clínica, estos cánceres se tratan con un fármaco que inhibe la PARP, otra proteína necesaria para la reparación del ADN.

Trabajos recientes demuestran que defectos en otras proteínas pueden causar cánceres hereditarios de mama y ovario o anemia de Fanconi, un trastorno sanguíneo que puede dar lugar a distintos tipos de cáncer, incluida la leucemia.

Los investigadores utilizaron la criomicroscopía electrónica para desvelar la estructura atómica de cuatro de estas proteínas, que se unen para formar un complejo llamado BCDX2. Esto les permitió cartografiar en la estructura tridimensional las mutaciones asociadas al cáncer, revelando las regiones importantes del complejo y por qué ciertas mutaciones impiden la reparación del ADN, lo que provoca inestabilidad en los genes de una persona y cáncer.

Además, los investigadores descubrieron el papel de BCDX2 en la célula, descubriendo que actúa como una "chaperona molecular": ayuda a dirigir otra proteína llamada RAD51, haciéndola reconocer y ensamblarse en las regiones donde debe producirse la reparación del ADN. Juntas, BRCA2, BCDX2 y RAD51 son las principales protagonistas del proceso de reparación del ADN dañado, denominado "recombinación homóloga".

La investigación demuestra que BCDX2 es tan importante para reparar el ADN como BRCA2, lo que sugiere que las mutaciones también deberían detectarse de forma rutinaria.

Luke Greenhough, coautor y ayudante de investigación postdoctoral en el Crick, explica que "por primera vez, se ha podido demostrar los vínculos directos entre estructura y función y por qué las mutaciones en cualquiera de los componentes de BCDX2 conducen al cáncer. Ahora comprendemos su papel crucial en la reparación del ADN, lo que explica por qué las mutaciones pueden provocar cáncer", añade.

Por su parte, Eric Liang, co-primer autor y becario postdoctoral en el Crick, reconoce que "hace solo cinco años no habríamos podido hacer esto: el rápido avance de la tecnología ha hecho posible esta investigación".

"AlphaFold2 de DeepMind (un programa informático capaz de predecir la estructura tridimensional de una proteína), la crioelectrónica de emisión de imágenes y las técnicas de imagen de alta resolución nos han permitido obtener una imagen completa de la estructura y la función de este complejo proteico clave --prosigue--. Fue un proyecto muy colaborativo, que abarcó múltiples laboratorios y equipos técnicos en todo el Crick".

Steve West, jefe de grupo del Laboratorio de Recombinación y Reparación del ADN en el Crick, explica que "BRCA2 está bien caracterizado y se sabe que aumenta el riesgo de cáncer, sobre todo de mama y ovario. Presenta mutaciones en el 15-20% de los casos de cáncer hereditario, por lo que se somete a revisiones periódicas".

"Nuestra investigación ha demostrado que BCDX2 también es crucial para la reparación del ADN y actúa en la misma vía que BRCA2 --destaca--. Para las personas con cánceres causados por defectos en BCDX2, los inhibidores de PARP también pueden ser eficaces. Nuestros hallazgos sugieren que las personas con antecedentes familiares de estos cánceres deberían someterse a pruebas de detección de mutaciones en las proteínas que componen BCDX2 para obtener una imagen completa de su riesgo".

Los investigadores esperan ahora arrojar luz sobre otro complejo proteínico, CX3, también implicado en el cáncer. La combinación de todos estos datos permitirá comprender mejor los genes que aumentan el riesgo de cáncer y ayudará a dirigir el tratamiento.