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El metabolismo tumoral propicia nuevos tratamientos contra el cáncer

Evidenciar pistas falsas en cáncer y seguir estrategias disruptivas en investigación conducen actualmente a una inmunoterapia que lleva implícita una verdadera revolución contra un conjunto de enfermedades rebeldes todavía a los tratamientos. A pesar de que los últimos años no han estado exentos de una clara confusión.

17/03/2023

Para hacer balance y adelantar nuevos progresos frente a las neoplasias malignas, la Fundación Ramón Areces invitó hace muy escasas jornadas al doctor Tak Wah Mak, eminente investigador de la Universidad de Toronto (Canadá) que centró sus reflexiones en nuevas formas de abordar los tumores que no deben llevar a ...

Para hacer balance y adelantar nuevos progresos frente a las neoplasias malignas, la Fundación Ramón Areces invitó hace muy escasas jornadas al doctor Tak Wah Mak, eminente investigador de la Universidad de Toronto (Canadá) que centró sus reflexiones en nuevas formas de abordar los tumores que no deben llevar a poner los bueyes delante del carro o, como se dice en inglés, poner los caballos delante de la carreta.

Aunque con la precisión de que los caballos son los oncogenes, mientras que los carros, o carretas, son los genes responsables de mantener el fenotipo de las células cancerosas.

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Dr Carlos Martínez

Se encargó de dar su cálida bienvenida, así como de presentar al conferenciante, el doctor Carlos Martínez Alonso, expresidente del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) hasta 2008 y secretario de Estado de Investigación en 2009.

Martínez Alonso glosó los méritos investigadores y académicos del profesor invitado, sin olvidar sus importantes galardones científicos conseguidos hasta la fecha y como promesa de otros nuevos por llegar.

Entre otras cosas, le atribuyó haber abierto brecha en inmunoterapia por descripción del gen c-rel y sus trabajos al identificar el receptor de los linfocitos T, al caracterizar la función del regulador del sistema inmune, CTLA-4, para el uso de la inmunoterapia y de las células CAR-T en el tratamiento del cáncer.

Pero sin dejar de acreditar, por parte del presentador, la gran dimensión humana y su actitud siempre abierta a colaborar en las investigaciones más punteras.

Entre sus distinciones hasta la fecha citó ser miembro de la Royal Society, la National Academy of Sciences de Estados Unidos y la American Academy of Arts and Sciences de EEUU. Junto a doce doctorados honoris causa, entre los que se cuentan el del Karolinska Institute y los de las universidades de Zurich, Göttingen, Hong Kong y Roma.

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Dr Tak Wah Mak

El profesor Tak Wah Mak partió de las raíces históricas de los tres pilares de la oncología cómo fueron y son la cirugía, desde tiempos tardodecimonónicos, hasta la radiología y los fármacos, dentro de una trayectoria que quiere ir más allá de la quimioterapia. Con permiso de cierto relativismo científico tomado de Voltaire.

En su revisión crítica en la investigación oncológica de los últimos años aludió a estrategias como disparar a los caballos para detener la diligencia, como en la mítica película de John Ford. Además de ideas de los años 30 en las que se apuntaba a la fermentación del azúcar como causa del cáncer, a que incluso hasta 1966 se creía que el cáncer no era causado por los genes y, ya más tarde, a lo acertado de poner en relación los factores oxidativos y los tumores y una más que probable vinculación adictiva entre oncogenes y metabolismo.

Al tener presente, así mismo, que la célula tumoral dispone de su capacidad para cambiar su metabolismo. Por lo que vio más que oportuno preguntar a la audiencia, si es de esperar una relación de causalidad entre el estrés oxidativo y el cáncer. Dando lugar al interesante concepto del onco-metabolito.

Como fundador de la compañía Agios Pharmaceuticals, destacó la aprobación de IDHIFA por parte de la FDA con indicación para la Leucemia Aguda Mieloide (LAM). Se trata del primer tratamiento para el cáncer que se basa en el distinto metabolismo que presentan las células tumorales y las sanas.

A continuación, se detuvo un momento en un ensayo de fase 1 perioperativo en glioma, mediante el uso de Vorasidenib e ivosidenib en casos de IDH1 mutado.

Barajó conceptos como regular el estrés oxidativo con ATM para auto renovación de las células madre. Además de tener presente que existe inestabilidad genómica para la reparación de ADN de las células tumorales el 70% presentan aneuploidía, es decir, que muestran uno o más cromosomas supernumerarios con el resultado de una dotación cromosómica desequilibrada.

Destacó el uso de Lynparza basada en PARP-1 cuando se trata de tumores inestables. Desde ejemplos gráficos en los que la célula tumoral multiplica sus centriolos de forma multipolar.

Para llegar a duplicación TTK que conduce a vulnerabilidades PLK4 en cáncer colorrectal. Con la buena noticia, sin embargo, de que el inhibidor TTK, CFI-402257, reciba aprobación acelerada por parte de la FDA para cáncer de mama este mismo año 2023.

Para este investigador, la inmunología deber ser vista como la orquesta capaz de tocar todas las sinfonías, en términos de infección, autoinmunidad, trasplante, neurodegeneracion y cáncer.

Aludió Mak a un trabajo por él mismo en la revista Academic Cell, en el que ponía en relación la inflamación, la activación, la proliferación y la homeostasis para conocer en primera instancia la respuesta inmune que debe llevar a la destrucción de la célula maligna.

Además de realizar algunas referencias a la inmunoglobulina IgT como receptor antígeno para la célula T y el mecanismo básico de activación y/o inhibición de dicha célula T.

Así mismo , mencionó los desórdenes linfoproliferativos en ratones estudiados en laboratorio y los 2.000 ensayos que hay actualmente abiertos para llevar más lejos la inmunoterapia según un planteamiento racional de la combinación de distintos agentes.

Entre otros apuntes, repasó cuestiones como como la supervivencia en ratones después de tratamiento IL7 6 vacuna; la relación de la colina y la metionina con el metabolismo, donde la deficiencia de la primera se ha estudiado en varios tumores a lo largo de algunas décadas y con apreciaciones como que es necesario dilatar los vasos sanguíneos del tumor para que los linfocitos penetren mejor en el mismo.

En su repaso razonó que las tasas de respuesta por tumor se mantienen bajas al usar anti PD1 y anti PD-L1, sin superar el 50% mas que en colon y pulmón y no siempre.

Se detuvo el doctor Mak en un esquema comparativo entre el sistema simpático de actividad del cuerpo humano en actividad, con protagonismo de la norepinefrina, y sistema parasimpático, con importante papel de la acetilcolina. Principalmente para explicar cómo el sistema parasimpático y el sistema nervioso central regulan el comportamiento de los órganos y para hacer pertinente la pregunta de si es cierto que el cerebro se comunica con las células inmunes, por ejemplo, cuando hay desplazamiento del bazo.

Para el conferenciante, la colina es precursora de la acetilcolina como neurotransmisora, de manera que añadir colina puede suponer una evolución tratamiento libre de progresión en el tratamiento de algunos tumores.

Entre éxitos recientes, Mak mencionó finalmente el de Yescarta contra linfoma, a la vez que destacó los trabajos de la doctora Maureen Cox, antes de la pandemia de Covid-19. Junto a estudios de células T ChAT por su función crítica en la respuesta inmune a infección inducida.

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