Las terapias celulares han revolucionado el tratamiento del cáncer de la sangre en la última década, pero siguen siendo ineficaces contra tumores sólidos, como el cáncer de pulmón y el de mama. Precisamente, uno de los desafíos a los que se enfrenta la terapia de células CAR-T en tumores sólidos es ...
Las terapias celulares han revolucionado el tratamiento del cáncer de la sangre en la última década, pero siguen siendo ineficaces contra tumores sólidos, como el cáncer de pulmón y el de mama.
Precisamente, uno de los desafíos a los que se enfrenta la terapia de células CAR-T en tumores sólidos es un fenómeno conocido como agotamiento de células T, que radica en que la exposición persistente al antígeno de la masa sólida de células tumorales desgasta las células T hasta el punto de que son incapaces de aportar una respuesta antitumoral. La ingeniería de las CAR-T ya agotadas da como resultado un producto menos eficaz porque dichas células no se multiplican lo suficiente ni son capaces de recordar su tarea.
"Nuestro reto es desbloquear la terapia de células CAR T para pacientes con tumores sólidos, que incluyen los tipos de cáncer más comúnmente diagnosticados", explicó el Dr. Carl H. June, cuyo trabajo condujo a la primera aprobación Terapia de células CAR T para la leucemia linfoblástica aguda de células B en 2017. Ahora, con su equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania, ha realizado un estudio, publicado en ´Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS )´ para dar un nuevo enfoque a la terapia CAR-T y poder así atacar los tumores sólidos.
Reguladores inflamantorios
La estrategia del Dr. June se basa en dirigirse a dos reguladores que controlan las funciones genéticas relacionadas con la inflamación, lo que conduce a una expansión de células T "al menos 10 veces mayor en los modelos, que se traduce en una mayor durabilidad y actividad inmunológica antitumoral", explicó.
Estudios observacionales anteriores ya apuntaron al regulador inflamatorio Regnase-1 como posible diana para superar indirectamente los efectos del agotamiento de las células T, ya que puede causar hiperinflamación cuando se interrumpe en las células T, lo que las reaviva para producir una nueva respuesta antitumoral.
El equipo de investigación, incluido el autor principal David Mai, estudiante graduado de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas, y el coautor correspondiente Neil Sheppard, DPhil , jefe del Laboratorio de Ingeniería de Células T de CCI, planteó la hipótesis de que actuar al mismo tiempo sobre el regulador Roquin-1, relacionado pero independiente, podría potenciar aún más las respuestas.
"Cada uno de estos dos genes reguladores ha sido implicado en la restricción de las respuestas inflamatorias de las células T, pero descubrimos que alterarlos juntos producía efectos anticancerígenos mucho mayores que alterarlos individualmente", según Mai. "Apoyándonos en investigaciones anteriores, estamos empezando a acercarnos a estrategias que parecen prometedoras en el contexto de los tumores sólidos".
El equipo utilizó la edición génica CRISPR-Cas9 para eliminar Regnase-1 y Roquin-1 individualmente y en conjunto en células T de donantes sanos con dos receptores inmunitarios diferentes que, actualmente, se están investigando en ensayos clínicos de fase I: el CAR M5 dirigido a mesotelina (mesoCAR) y el TCR 8F dirigido a NY-ESO-1 (NYESO TCR). Ninguno de los dos productos de células T modificadas se proyecta a CD19, el antígeno al que se dirige la mayoría de las terapias de células CAR-T aprobadas, ya que este antígeno no está presente en los tumores sólidos.
Tras la edición CRISPR, las células T se expandieron e infundieron en modelos de ratones con tumores sólidos, donde los investigadores observaron que la doble desactivación producía al menos 10 veces más células T modificadas que la desactivación de Regnase-1 sola, así como una mayor actividad inmunitaria antitumoral y longevidad de las células T modificadas. En algunos ratones, también dio lugar a una sobreproducción de linfocitos, lo que causó toxicidad.
"CRISPR es una herramienta útil para ablacionar por completo la expresión de genes diana como Regnase y Roquin, lo que da lugar a un fenotipo claro; sin embargo, hay otras estrategias a tener en cuenta para trasladar este trabajo al ámbito clínico, como las formas de regulación génica condicional", señaló el Dr. Neil Sheppard, jefe del Laboratorio de Ingeniería de Células T del Centro de Inmunoterapias Celulares (CCI) en el Centro de Cáncer Abramson. "Estamos impresionados por la potencia antitumoral liberada al eliminar estas dos proteínas no redundantes en combinación. En los estudios sobre tumores sólidos, a menudo, observamos una expansión limitada de las células CAR-T, pero si somos capaces de hacer que cada célula T sea más potente, y replicarlas en mayores cantidades, las terapias con células T ttendrían una mayor oportunidad de atacar los tumores sólidos", concluyó.