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En desarrollo el primer inhibidor metabólico altamente específico de las células cancerosas

Induce regresión tumoral completa y memoria inmunológica, con una limitada toxicidad sistémica.

Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad Johns Hopkins ha desarrollado sirpiglenastat, pro-fármaco que es convertido por las células tumorales en el antagonista de la gllutamina conocido como 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON). A diferencia de este último, que había mostrado toxicidad gastrointestinal en ensayos clínicos, sirpiglenastat presenta una preferencia 11 veces ...

Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad Johns Hopkins ha desarrollado sirpiglenastat, pro-fármaco que es convertido por las células tumorales en el antagonista de la gllutamina conocido como 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON). A diferencia de este último, que había mostrado toxicidad gastrointestinal en ensayos clínicos, sirpiglenastat presenta una preferencia 11 veces mayor por las células cancerosas, en las que perturba múltiples procesos fisiológicos, especialmente la incorporación de glutamina al ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Esta selectividad no sólo reduce la toxicidad sistémica, sino que también resultó en remisión en un modelo de linfoma. Mientras que los animales tratados con DON perdieron peso rápidamente y tuvieron que ser sacrificados como consecuencia de la toxicidad del tratamiento, los tratados con sirpiglenastat mantuvieron su peso y siguieron vivos a lo largo del período de experimentación. Aunque en ninguno de los dos grupos de tratamiento se apreció toxicidad hematológica, la toxicidad gastrointestinal fue manifiesta en el grupo tratado con DON.

Barbara Slusher, directora del estudio, afirma que aunque la histología gastrointestinal en la terapia con sirpiglenastat mostró alteraciones, éstas fueron de menor severidad. Sirpiglenastat mostró también buena tolerabilidad y efectividad antitumoral en la dosificación subcutánea, potenciando además el efecto de la inmunoterapia con agentes anti-PD-1 en un modelo de cáncer de colon. La terapia de combinación en este modelo también redujo la recurrencia, en un efecto dependiente de la memoria inmunológica inducida por el tratamiento. Slusher enfatiza la importancia de los hallazgos señalando que sirpiglenastat es el primero de una clase de pro-fármacos caracterizados por su enriquecimiento diferencial en los tejidos diana.

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