La terapia celular CAR-T ha llegado para quedarse en el tratamiento del mieloma múltiple (MM), y quedó demostrado este jueves en el LXIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y XXXVIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) que se celebró en el Palacio de Congresos-Fira de Barcelona.

El primer simposio de la reunión anual de los hematólogos abordó la `Terapia CAR-T en el mieloma múltiple (MM): desde el laboratorio a la clínica´ bajo las distintas perspectivas del abordaje de esta enfermedad, aún incurable, pero en la que se han conseguido grandes avances en los últimos años y para la que la Unión Europea (UE) ha aprobado varios ensayos con técnicas que actualizan la convencional CAR-T.

Ante la mirada de los coordinadores de esta mesa, Verónica González de la Calle, del complejo Asistencial Universitario de Salamanca, y Albert Oriol Rocafiguera, del ICO-Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona, Barcelona, el doctor Michael Hudecek, de la Universidad de Wurzburgo (Alemania) abordó las principales líneas de investigación que se están llevando a cabo en la UE, en las que su institución participa de manera directa.

De hecho lidera el proyecto CARAMBA, un piloto FiH (first-in-human, por sus siglas en inglés) en el que participan once países (entre ellos España) centrado en actualizar la terapia con células CAR-T actuando sobre las proteínas codificadas por el gen SLAMF7, un "objetivo robusto" de este tipo de células T en MM. Para introducirlas, Hudecek ha indicado que se consideran como vectores válidos tanto el ARN mensajero (ARNm) como los minicírculos del ADN. La tecnología de transposones `Sleeping Beauty´ será la encargada de hacer posible esta terapia experimental.

Su expresión real sobre los pacientes se dará en CARAMBA-1, el primer ensayo clínico en humanos en fases I y II de dicha terapia. Por el momento, las dosis se están escalando con un índice de referencia (3x10e5 CAR-T) en función del peso de cada paciente. Y los resultados, hasta el momento, están arrojando datos favorables en la seguridad que ofrece el tratamiento, y en la eficacia: "está reduciendo los marcadores tumorales de MM".

Por otra parte, Hudecek también participa como miembro de la Universidad de Wurzburgo en el proyecto europeo T²EVOLVE, que busca establecer estándares de calidad y seguridad para acelerar el desarrollo de CAR-T a nivel clínico, y para el que quieren reunir a una gran red. "Cualquier institución es bienvenida a este proyecto y a aportar su contribución a esta investigación", ha expresado.

Como parte de T²EVOLVE, se ha elaborado una encuesta entre pacientes y asociaciones de pacientes cuyos resultados están a punto de conocerse, ya que ha anunciado que la publicación será en el tercer trimestre de 2022. En ella se desgranarán, entre otros, datos sobre la calidad de vida de los pacientes con MM.

Citometría de flujo

Para José Alberto Orfao de Matos, del Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca, esta herramienta terapéutica basada en células CAR-T "ha llegado para quedarse". Pero requiere de una monitorización, y esa es posible mediante la citometría, que sigue a las células por todo el sistema inmune de los pacientes con el objetivo principal de identificar el grado de expansión y persistencia de las células infundidas al paciente. De lo que no cabe duda es de que las CAR-T son "un indicador muy bueno" para determinar la progresión de la enfermedad.

Hay un doble interés en esta monitorización, ha explicado Orfao: el efecto beneficioso que puede tener (con la desaparición de la enfermedad), y por otro, el factor pronóstico que pueden llegar a tener en cuanto a prevención y predicción de los efectos tóxicos a corto o a largo plazo, en términos de citopenia en línea células B.

La diana terapéutica por excelencia en MM ha sido la proteína tumoral BCMA. Hoy, esta se trasciende en busca de otras, como los biomarcadores CD138 o CD38 o menos conocidos en cuanto a expresiones de célula plasmática, como CD269. No obstante, el hematólogo ha señalado que hay "ensayos en curso" que estudian estas cuestiones.

La citometría consta de tres activos principales disponibles: el propio BCMA; el anticuerpo anti-biotin, o el anti-CD11D5.3. En opinión de Orfao, la utilización del anticuerpo "es el método más subóptimo", al ofrecer imágenes de mayor intensidad. En la actualidad, su equipo trabaja en un método de amplificación para conseguir unos niveles más precisos de células CAR-T y células residuales en el paciente.

Anticuerpos biespecíficos

Quizá el punto más actualizado en terapias contra MM tenga relación con los anticuerpos biespecíficos. De desgranar los resultados con el uso de estos se ha ocupado Gunjan Shah, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, Estados Unidos. Si bien la FDA ha aprobado ya dos terapias con CAR-T en MM, se siguen desarrollando nuevas líneas experimentales, como la terapia con células CAR-T alogénicas, que a priori presenta ventajas potenciales al poder desarrollarse de manera muy sencilla y con posibilidad de mantener las dosis.

Entre esas células CAR-T alogénicas se están probando MCARH109, que actúa directamente sobre la proteína GPRC5D; a su vez, los ensayos con anticuerpos biespecíficos que actúan sobre BCMA se centran en Teclistamab, Elranatamab, TNB-383B o REGN5458; mientras que los anticuerpos biespecíficos no centrados en BCMA son Talquetamab y Cevostamab.

Como objetivos, Shah ha comentado que se busca definir los efectos colaterales en el corto o el largo plazo de la terapia con células CAR-T y en hacerlo bajo criterios de atención basada en el valor, teniendo en cuenta que el acceso a este tipo de fármacos o ensayos en EEUU no es igualitario y la realización de dichos tratamientos depende de cada estado.