Científicos de siete instituciones de investigación han utilizado una modelización bioinformática pionera para investigar las interacciones moleculares de la proteína p53, conocida por el hecho de proteger contra el cáncer. El trabajo ha sido coordinado por Konstantinos Karakostis, actualmente investigador María Zambrano del Grupo de Genómica Funcional y Comparativa del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB).

Las células se replican de manera rutinaria para producir nuevas células que sustituyen las antiguas, y cada nueva célula contiene nuevas copias del ADN. Estas nuevas células tendrían que ser copias exactas de las antiguas, pero se producen mutaciones si las proteínas se replican y transcriben el ADN por error. La mayoría de los errores son reparados inmediatamente por la célula, a pesar de que el número de mutaciones y la calidad de las reparaciones se ven afectados tanto por las circunstancias genéticas como por las externas. Los compuestos tóxicos, el estrés, las malas condiciones de vida y el envejecimiento pueden aumentar la tasa de mutación.

El riesgo de los tumores resultantes de la acumulación de estas mutaciones genéticas aumenta con la edad, pero, a diferencia de los humanos, los elefantes parecen resistirse a esta tendencia. A pesar de su gran medida y una esperanza de vida comparable a la de los humanos, la mortalidad por cáncer en los elefantes se estima que es inferior al 5% (mientras que en humanos se estima que puede llegar hasta el 25%). Los científicos relacionan el alta resistencia de los elefantes al cáncer con sus 20 copias del gen p53, que denominan "el guardián del genoma", en comparación con el único gen p53 que se encuentra en otros mamíferos.

"Este estudio tan complejo e interesando demuestra que los elefantes son mucho más que de un tamaño impresionante y que es importante no solo la conservación de estos animales tan característicos, sino también estudiarlos con detalle. Al fin y al cabo, su genética y su fisiología están condicionadas por la historia evolutiva, así como por la ecología, la dieta y el comportamiento actuales", señala Fritz Vollrath, de la Universidad de Oxford y miembro del consejo de administración de Save the Elephants.

La proteína p53 ejerce un papel clave en la regulación de los mecanismos de reparación del ADN y suprime el crecimiento celular incontrolado. Esta proteína se activa cuando se daña el ADN y ayuda a orquestar una respuesta que para la replicación del ADN y repara las copias no corregidas de la célula. En las células replicadas con ADN no dañado, la actividad de reparación de p53 es innecesaria y es inactivada por otra proteína, la ubiquitina ligasa MDM2.

La interacción regulada entre p53 y MDM2 es esencial porque las células sanas se dividan y repliquen, las dañadas se reparen y se destruyan las células con reparaciones falladas o daños extensos.

El elefante puede parecer genéticamente sobredotat con 40 alelos, o versiones, de sus veinte genes p53, pero cada uno de estos alelos es estructuralmente ligeramente diferente, cosa que da a este animal una gama mucho más amplia de interacciones moleculares contra el cáncer que la de un humano, con solo dos alelos de un solo gen.

Utilizando análisis bioquímicos y simulaciones informáticas, los investigadores han descubierto diferencias clave en la interacción regulada entre las diversas isoformes de p53 del elefante y el MDM2. Las pequeñas variaciones en la secuencia molecular dan lugar a una estructura molecular diferente para cada una de las moléculas de p53. Las pequeñas diferencias estructurales alteran la forma tridimensional de la isoforma y modifican significativamente la función de la interacción entre la p53 y la MDM2.

El equipo de investigación ha descubierto que, como resultado de los cambios en las secuencias de codificación y en la estructura molecular, varias p53 escapan de la interacción con MDM2, que normalmente provocaría la inactivación. Este hallazgo es la primera que demuestra que las diferentes isoformes de p53 que se encuentran en el elefante no se degradan ni son inactivadas por MDM2, a diferencia del que sucede en humanos.

"Se trata de un adelanto emocionante para nuestra comprensión de cómo p53 contribuye a prevenir el desarrollo del cáncer. En los humanos, la misma proteína p53 es la responsable de decidir si las células tienen que dejar de proliferar o entrar en apoptosis, pero ha sido difícil dilucidar como toma esta decisión. La existencia de varias isoformes de p53 en los elefantes, con diferentes capacidades para interactuar con MDM2, ofrece un nuevo e interesante enfoque para lanzar nueva luz sobre la actividad supressora de tumores de p53", explica Robin Fåhraeus, del INSERM de París, coautor del estudio.

Entender mejor como se activan las moléculas p53 y cuando esto puede conducir a generar más sensibilidad y respuesta contra las condiciones carcinogénicas es una perspectiva importante para la investigación sobre la activación de p53 y las terapias farmacológicas dirigidas a los seres humanos.

"Conceptualmente, la acumulación de grupos de p53 estructuralmente modificados, que regulan colectivamente o sinérgicamente las respuestas a varias tensiones en la célula, establece un modelo mecanístico alternativo de regulación celular de gran importancia y potencial para las aplicaciones biomédicas", concluye Konstantinos Karakostis, investigador del IBB-UAB y autor principal del estudio.

En la investigación han participado también investigadores de las universidades de Gdansk y de Edimburgo y del Masaryk Memorial Cancer Institute.