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Se descubre la clave de la replicación del virus de la hepatitis A, demostrando la eficacia del fármaco

El ciclo de replicación viral es crucial para que un virus se extienda por el organismo y cause la enfermedad.

Centrándose en el ciclo de replicación viral en el virus de la hepatitis A (VHA), científicos de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos) han descubierto que la replicación requiere interacciones específicas entre la proteína humana ZCCHC14 y un grupo de enzimas denominadas polimerasas TENT4 poli(A). También han comprobado que ...

Centrándose en el ciclo de replicación viral en el virus de la hepatitis A (VHA), científicos de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos) han descubierto que la replicación requiere interacciones específicas entre la proteína humana ZCCHC14 y un grupo de enzimas denominadas polimerasas TENT4 poli(A).

También han comprobado que el compuesto oral RG7834 detenía la replicación en un paso clave, haciendo imposible que el virus infectara las células del hígado, según publican en la revista ´Proceedings of the National Academy of Sciences´.

Estos resultados son los primeros en demostrar un tratamiento farmacológico eficaz contra el VHA en un modelo animal de la enfermedad.

"Nuestra investigación demuestra que el tratamiento de este complejo proteico con una pequeña molécula terapéutica administrada por vía oral detiene la replicación del virus y revierte la inflamación del hígado en un modelo de ratón de la hepatitis A, proporcionando una prueba de principio para la terapia antiviral y los medios para detener la propagación de la hepatitis A en los brotes", explica el autor principal Stanley M. Lemon, profesor en el Departamento de Medicina y el Departamento de Microbiología e Inmunología de la UNC, y miembro del Instituto de Salud Global y Enfermedades Infecciosas de la UNC.

Lemon, que en los años setenta y ochenta formó parte de un equipo de investigación del Centro Médico del Ejército Walter Reed que desarrolló la primera vacuna inactivada contra el VHA administrada a los seres humanos, señala que la investigación sobre el VHA disminuyó después de que la vacuna estuviera ampliamente disponible a mediados de los años noventa. Los casos cayeron en picado en la década de 2000 al dispararse las tasas de vacunación.

Los investigadores centraron su atención en los virus de la hepatitis B y C, que son muy diferentes del VHA y causan enfermedades crónicas. "Es como comparar manzanas con nabos --ejemplifica Lemon--. La única similitud es que todos causan inflamación del hígado". El VHA ni siquiera forma parte de la misma familia de virus que los de la hepatitis B y C.

Los brotes de hepatitis A han aumentado desde 2016, a pesar de que la vacuna contra el VHA es muy eficaz. No todo el mundo se vacuna, señala Lemon, y el VHA puede existir durante largos períodos de tiempo en el medio ambiente, como las manos y en los alimentos y el agua.

A nivel mundial, se producen decenas de millones de infecciones por VHA cada año. Los síntomas incluyen fiebre, dolor abdominal, ictericia, náuseas y pérdida de apetito y del sentido del gusto. Una vez enfermo, no hay tratamiento.

En 2013, Lemon y sus colegas descubrieron que el virus de la hepatitis A cambia drásticamente dentro del hígado humano. El virus se apropia de partes de la membrana celular cuando sale de las células del hígado, ocultándose de los anticuerpos que, de otro modo, habrían puesto el virus en cuarentena antes de que se propagara ampliamente por el torrente sanguíneo. Este trabajo se publicó en ´Nature´ y permitió comprender lo mucho que los investigadores aún tenían que aprender sobre este virus que se descubrió hace 50 años y que probablemente ha causado enfermedades desde la antigüedad.

Hace unos años, los investigadores descubrieron que el virus de la hepatitis B requería TENT4A/B para su replicación. Mientras tanto, el laboratorio de Lemon dirigió experimentos para buscar las proteínas humanas que el VHA necesita para replicarse, y encontraron la ZCCHC14, una proteína particular que interactúa con el zinc y se une al ARN.

"Este fue el punto de inflexión para este estudio --recuerda Lemon--. Descubrimos que ZCCHC14 se une de forma muy específica a una determinada parte del ARN del VHA, la molécula que contiene la información genética del virus. Y como resultado de esa unión, el virus es capaz de reclutar TENT4 de la célula humana".

En la biología humana normal, el TENT4 forma parte de un proceso de modificación del ARN durante el crecimiento celular. Esencialmente, el VHA secuestra el TENT4 y lo utiliza para replicar su propio genoma.

Este trabajo sugirió que detener el reclutamiento de TENT4 podría detener la replicación viral y limitar la enfermedad. El laboratorio de Lemon probó entonces el compuesto RG7834, que ya había demostrado bloquear activamente el virus de la hepatitis B al dirigirse a TENT4.

Ahora los investigadores detallan los efectos precisos del RG7834 por vía oral sobre el VHA en el hígado y las heces, y cómo la capacidad del virus para causar lesiones hepáticas disminuye drásticamente en los ratones que han sido modificados genéticamente para desarrollar la infección y la enfermedad del VHA. La investigación sugiere que el compuesto era seguro en la dosis utilizada en esta investigación y en el marco temporal agudo del estudio.

"Este compuesto está muy lejos del uso humano --advierte Lemon--, pero señala el camino hacia una forma eficaz de tratar una enfermedad para la que no tenemos ningún tratamiento".

La compañía farmacéutica Hoffmann-La Roche desarrolló el RG7834 para su uso contra las infecciones crónicas de hepatitis B y lo probó en humanos en un ensayo de fase 1, pero los estudios en animales sugirieron que podría ser demasiado tóxico para su uso durante largos periodos de tiempo.

"El tratamiento de la hepatitis A sería a corto plazo --asegura Lemon--, y, lo que es más importante, nuestro grupo y otros están trabajando en compuestos que alcanzarían el mismo objetivo sin efectos tóxicos".

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