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El papel de las modificaciones del ARN en las mitocondrias en la propagación invasiva del cáncer

Una firma específica de expresión génica correlacionada con altos niveles de modificaciones del ARN mitocondrial está asociada a la metástasis y al mal pronóstico en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

Las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células y contienen su propio material genético y moléculas de ARN. Ahora científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer han descubierto que ciertas modificaciones en el ARN mitocondrial potencian la propagación invasiva de las células cancerosas al favorecer la síntesis de ...

Las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células y contienen su propio material genético y moléculas de ARN. Ahora científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer han descubierto que ciertas modificaciones en el ARN mitocondrial potencian la propagación invasiva de las células cancerosas al favorecer la síntesis de proteínas en las mitocondrias.

Según publican en la revista ´Nature´, han establecido que una firma específica de expresión génica correlacionada con altos niveles de modificaciones del ARN mitocondrial está asociada a la metástasis y al mal pronóstico en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

Cuando los investigadores bloquearon la enzima modificadora del ARN responsable en las células cancerosas, se redujo el número de metástasis. Ciertos antibióticos que suprimen la síntesis de proteínas en las mitocondrias también fueron capaces de impedir la propagación invasiva de las células cancerosas en experimentos de laboratorio.

Las células cancerosas de los tumores agresivos invaden el tejido circundante para intentar formar un nuevo tumor en otros órganos. Durante este viaje, tienen que sobrevivir a condiciones desfavorables como la falta de oxígeno o la escasez de nutrientes. Para superar estos factores de estrés, adaptan su producción de energía en consecuencia.

Los mecanismos moleculares que permiten esta flexibilidad eran poco conocidos hasta ahora. "Sin embargo, sospechábamos que esta plasticidad metabólica debía ser una clave para el éxito de la propagación de las células cancerosas", afirma Michaela Frye, bióloga celular del Centro Alemán de Investigación del Cáncer.

Las mitocondrias son estructuras diminutas desarrolladas por una membrana, conocidas como la central de energía de todas las células de nuestro cuerpo. Para producir energía, utilizan la llamada cadena respiratoria presente en la membrana mitocondrial. Como las mitocondrias contienen su propio material genético, ellas mismas producen los componentes clave de la cadena respiratoria.

La producción de componentes de la cadena respiratoria está estrechamente regulada por una maquinaria específica en las mitocondrias, con implicaciones para la propagación metastásica de las células cancerosas, como han descubierto Michael Frye y su equipo.

Las moléculas de ARNt forman parte de esta maquinaria y son responsables de proporcionar los bloques de construcción de aminoácidos individuales durante el ensamblaje de las proteínas. El equipo de investigación identificó el depósito de modificaciones moleculares en los ARNt mitocondriales como el mecanismo de control para apoyar la producción de proteínas durante la metástasis.

La invasión de las células cancerosas es un proceso que consume mucha energía. El equipo de Heidelberg descubrió que una modificación química específica que se encuentra en el ARNt mitocondrial, conocida como "m5C" (5-metilcitosina), es necesaria para el desarrollo de la metástasis.

La modificación m5C aumenta la síntesis de proteínas en las mitocondrias. Esto aumenta la producción de componentes de la cadena respiratoria. Como resultado, la célula aumenta su reserva de energía para alimentar procesos celulares exigentes, como la diseminación de las células cancerosas desde el tumor.

En cambio, las células cancerosas que carecen de m5C obtienen su energía a través de un mecanismo comparativamente menos eficiente llamado glucólisis y tienen una capacidad limitada de propagación metastásica. Los investigadores lo demostraron utilizando tumores humanos cultivados en ratones. Sin embargo, la viabilidad o el crecimiento de las células en el tumor primario no se vieron afectados por la pérdida de m5C.

Una enzima específica, la metiltransferasa NSUN3, es la responsable de la modificación del ARN m5C. Cuando los científicos desactivaron la NSUN3, el ARNt mitocondrial se modificó menos y la propagación invasiva de las células cancerosas disminuyó.

Las firmas de expresión génica que indican niveles elevados de NSUN3 celular y niveles elevados de m5C fueron predictivas de metástasis en los ganglios linfáticos y de una progresión más grave de la enfermedad en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

Ciertos antibióticos frenan la síntesis proteica mitocondrial sin afectar a la síntesis proteica "general" en el plasma de la célula. Por ello, los investigadores supusieron que estos agentes deberían afectar a las células cancerosas de forma similar a la pérdida de NSUN3.

Efectivamente, el tratamiento con antibióticos como el cloranfenicol o la doxiciclina, redujo la propagación invasiva de las células cancerosas. La administración de antibióticos también redujo el número de metástasis en los ganglios linfáticos en un modelo de ratón.

"La importancia de las modificaciones del ARN mitocondrial se había estudiado anteriormente en ciertas enfermedades metabólicas. Pero ahora demostramos por primera vez que existe una relación directa entre las modificaciones del ARNt mitocondrial y la propagación invasiva del cáncer", afirma Michaela Frye.

La investigadora se congratula de que el trabajo de su grupo haya identificado nuevos enfoques para combatir potencialmente la propagación de los cánceres avanzados. "La inhibición de NSUN3 es una forma prometedora de frenar la metástasis porque la enzima es la única responsable de la etiqueta de ARN m5C que promueve la metástasis --asegura--. Sin embargo, primero hay que seguir explorando los posibles efectos secundarios a largo plazo del bloqueo de la síntesis de proteínas mitocondriales".

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