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Saltar el exón 44 mejora la función motora en niños con distrofia muscular de Duchenne

Los estudios genéticos son clave para completar el abordaje multidisciplinar de la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Panorama que ahora se potencia con un segundo fármaco en desarrollo, capaz de mejorar el manejo de esta enfermedad rara pediátrica, además de usar corticoides y medidas a nivel gastrointestinal, respiratorio, cardiaco, fisioterapéutico y ortopédico.

Desde Japón llega una importante novedad para los padres de los hijos con distrofia muscular de Duchenne (DMD) y los propios pacientes. Esta miopatía más frecuente en niños ofrece una prevalencia mundial calculada en 0,5 casos por cada 10.000 varones. Aparece como un debilitamiento muscular en la infancia que lleva ...

Desde Japón llega una importante novedad para los padres de los hijos con distrofia muscular de Duchenne (DMD) y los propios pacientes. Esta miopatía más frecuente en niños ofrece una prevalencia mundial calculada en 0,5 casos por cada 10.000 varones. Aparece como un debilitamiento muscular en la infancia que lleva a complicaciones musculoesqueléticas, respiratorias y cardíacas que provocan discapacidad, dependencia y fallecimientos prematuros.

Al tratarse de una enfermedad rara poco conocida, la Academia Americana de Neurología (AAN) reunió los datos biomédicos disponibles en la última década para su clasificación y ordenación. Actualmente, la DMD es una enfermedad sin cura, pero los estudios se presentan como imprescindibles para detectar casos de portadores de una mutación concreta que lleva actualmente al desarrollo de una probable terapia.

El cromosoma X de los varones, ligado al desorden degenerativo y progresivo del músculo, viene de la ausencia de la distrofina, proteína citoesqueletica bastoniforme de considerable tamaño.

Previamente se inició estudio de fase 1 sobre administración de Viltepso (Viltolarsen), oligonucleótido antisentido de Morfolino NS-065/NCNP-01, para saltar el exón 53 en DMD dentro de un positivo perfil de seguridad, eficacia y farmacocinética. Sin embargo, la Agencia para la Investigación y el Desarrollo Médicos de Japón (AMED) observó que esa estrategia terapéutica apenas podía ir dirigida al 6% de los niños con DMD.

Desde ese punto de partida, el presidente del Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría del país asiático, NCNP, Kazuyuki Nakagome, anunció los resultados del ensayo fase I/II para evaluar la eficacia y seguridad del fármaco NS-089/NCNP-02 con salto del exón 44, como terapia de oligonucleótido antisentido para la DMD, durante la conferencia de la Muscular Dystrophy Association que se celebró del 13 al 16 de marzo de este año en Nashville (Tennessee, EEUU).

NS-089/NCNP-02 es el primer fármaco de salto del exón 44 desarrollado por el NCNP en colaboración con la compañía Nippon Shinyaku, presidida por Toru Nakai. Responde a un nuevo diseño de secuencia. Al saltar el exón 44 la expresión de la proteína distrofina en células de pacientes de DMD, como medio para enlentecer la progresión de la enfermedad.

El fármaco se administró de manera intravenosa a 6 pacientes con DMD, una vez a la semana durante 24 en el Hospital del NCNP, ubicado en la Universidad de Kagoshima, a efectos de conocer su seguridad, farmacocinética, niveles de expresión de distrofina y función motora después del tratamiento. Con el resultado de que el incremento de expresión de esa proteína en análisis de mezcla de proteínas (western blots) dio una media de 10,27% en la cohorte 1 q 40 mg/kg de dosis, y de 15.79% en la cohorte 2 con dosis a 80 mg/kg.

La puntuación de la función motora, según la escala de North Star Ambulatory Assessment (NSAA) aplicada a los niños mostró una clara tendencia a la mejoría. Por lo que se espera que el fármaco tenga efecto terapéutico sobre la DMD. Además de no haber habido suspensión o discontinuidad de tratamiento por efectos adversos durante los ensayos.

En estos momentos, la compañía Nippon Shinyaku prepara la siguiente fase de investigación en esos resultados. Dentro de una ampliación con los mismos 6 participantes en los que evaluar la eficacia y seguridad para su futura posología.

El doctor Yoshitsugu Aoki, investigador principal y que dirige el departamento de Terapia Molecular en el Instituto Nacional de Neurociencia del NCNP, informó que los estudios preclínicos en modelos animales con ratones mostraron una recuperación de la distrofina oscilante entre el 10 y el 15% según análisis de western blots, porcentajes suficientes para mejorar la funcionalidad en músculo esquelético.

Por su parte, el doctor Hirofumi Komaki, investigador principal de ensayos clínicos y director del Centro de Medicina Traslacional de NCNP, arguyó que se trata de un primer éxito mundial para la recuperación de la expresión de la distrofina con una media del 15% suficiente para mejorar la función motora en humanos.

La terapia de salto de exón usa un ácido nucleico sintético corto que se denomina oligonucleótido antisentido para saltar de manera artificial parte de la región que se traduce en proteína en producto transcripcional (mRNA). Dándose una corrección denominada in-framing. De esta intervención se llega a una proteína más corta que la distrofina natural, pero que sí puede ser producida por el organismo para ejercitar la función muscular. El exón objetivo puede variar según la mutación que produce la DMD. Aunque NS-089/NCNP-02 se dirige al exón 44 en casos de esta patología rara.

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El presidente Nakagome explicó que, desde 2010, el CNCP es una agencia independiente, que en 2015 consolidó su fundamento jurídico como ente dedicado a la investigación y el desarrollos médicos. Actualmente se divide entre el National Institute of Neuroscience y el National Institute of Mental Health. Y cuanta, además, con un centro de imagen integrativa del cerebro, un centro de terapias cognitivas y conductistas, un centro médico del genoma y un centro de medicina traslacional. Entre sus campos de actividad están los trastornos musculares y del movimiento, la epilepsia, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson, entre otras.

Foto de Portada: Dr Kazuyuki Nakagome (CNCP)

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