Científicos del Hospital San Judas Children´s Research en Tennessee (EEUU) ha hallado un mecanismo biológico que aumenta las probabilidades de desarrollar un tipo de leucemia pediátrica de alto riesgo. Las variantes genéticas hereditarias (de línea germinal) se han asociado con la susceptibilidad a la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los mecanismos moleculares que vinculan los cambios genómicos hereditarios y cancerosos en este contexto son poco conocidos. Los hallazgos, publicados en ´Nature Genetics´ muestran cómo una variante heredada en el gen GATA3 influye en el proceso por el cual un niño desarrolla un tipo de LLA, similar al cromosoma Filadelfia (Ph-like).

La LLA tipo Ph es un subtipo de alto riesgo de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) que presenta una escasa supervivencia y un perfil de expresión génica similar al de la LLA Ph-positiva. Los científicos de St. Jude ya habían realizado un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) sobre la LLA Ph-like. A partir de ahí, han secuenciado el gen GATA3 en más de 5.000 pacientes y han identificado la variante específica que impulsa la asociación. Dicho gen es bien conocido por su papel como factor de transcripción en el desarrollo de las células T y, por tanto, se asocia con mayor frecuencia a las leucemias de células T.

Estos investigadores querían entender el mecanismo que hace que la variante heredada de GATA3 interactúe con otras características genómicas de la leucemia de células B. "Este estudio sirve de modelo de lo que debería seguir después de los GWAS del cáncer", según el coautor Jun J. Yang, Ph.D., de los departamentos de Oncología y Ciencias Farmacéuticas de dicho centro sanitario "Se aleja de muchos otros proyectos de genómica del cáncer porque su enfoque es más a menudo en el ADN somático, o del cáncer".

Mecanismo de activación

Utilizando la edición del genoma con CRISPR-Cas9 y muestras de pacientes con LLA tipo Ph, los investigadores demostraron que la variante heredada activaba un potente potenciador que encendía y aumentaba la transcripción de GATA3.

Descubrieron que si la expresión de GATA3 es mayor, se traduce en una mayor propensión al reordenamiento genético que afecta a un gen llamado CRLF2, un conocido oncogén de la leucemia. Este reordenamiento se produce porque GATA3 regula directamente la expresión de CRLF2.

Este estudio aporta pruebas de un mecanismo distinto que hace que una variante heredada y no codificante ayude a activar un oncogén mediante la regulación epigenética y la reprogramación del genoma en 3D.