___Los pacientes con linfomas foliculares presentan un tipo de tumor que afecta a los linfocitos B del sistema inmune, manipulando en su propio beneficio un conjunto de señales celulares para simular que tienen los nutrientes que necesitan para crecer descontroladamente. Entre todos los casos, uno de cada seis desarrolla mutaciones en el gen RagC, involucrado en la vía de señalización de nutrientes mTOR.

El equipo que dirige el investigador Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descubierto que la inhibición genética de la proteína RagC bloquea la activación de los linfocitos B y retrasa la aparición de los linfomas foliculares sin efectos secundarios. El trabajo, que se ha realizado con modelos animales, lo recoge esta semana la revista Cell Reports.

Uno de los linfomas más frecuentes

El linfoma folicular es el segundo tipo de linfoma no-Hodgkin más frecuente. Se trata de un cáncer que afecta a las células B del sistema inmune y cuya incidencia va en aumento, con 5-7 casos por 100.000 habitantes. Se trata de un cáncer con una supervivencia larga debido a su lenta progresión, pero para el que no existe una cura: con el tiempo, los pacientes dejan de responder a los escasos tratamientos disponibles. Los investigadores habían observado que uno de cada seis pacientes de linfoma folicular presenta mutaciones en RagC. La proteína RagC forma parte del gran complejo de proteínas que trabajan en la vía molecular de mTOR, identificada hace décadas como fundamental para la actividad metabólica y el crecimiento de las células.

En 2019, descubrían en un artículo publicado en la prestigiosa revista Nature Metabolism que mutaciones en este gen son el origen de estos tumores. "Lo que hemos visto es que, con la mutación que hemos inducido en RagC, este gen está siempre en modo ´on´" decía el investigador, y añadía: "Nuestro estudio confirma que las mutaciones en RagC están en el origen de la enfermedad y, por lo tanto, nos encontramos ante la primera evidencia de actividad promotora de tumores de RagC y de todo el conjunto de genes que informa a mTOR de la presencia de nutrientes para crecer".

Células adictas a los nutrientes

En el trabajo que publica ahora el equipo, han hecho justamente lo contrario: estudiar una disminución en la actividad del gen y sus efectos sobre el desarrollo de los linfomas foliculares. Efeyan y su equipo postulaba que, si esta vía es importante para el crecimiento de estos tumores que se vuelven adictos a los nutrientes a través de RagC y la vía de mTOR, quizás su bloqueo podría influir en su desarrollo al eliminarles de raíz su capacidad metabólica para utilizar los nutrientes a su antojo.

Debido a la importancia vital de este sistema para el correcto funcionamiento del organismo, no era posible obligar a RagC a permanecer siempre en modo `off´ ya que esto es incompatible con la vida. En su lugar, lo que han hecho los investigadores ha sido introducir una mutación específica en el gen de RagC que disminuye parcialmente su actividad sin comprometer la viabilidad, emulando el efecto que podría tener un fármaco contra RagC.

"Sorprendentemente, esta disminución en la actividad de RagC en ratones provoca un retraso significativo en la progresión de los linfomas foliculares, que se acompaña de un bloqueo en la activación de los linfocitos B", apunta Ana Ortega-Molina, primera firmante del trabajo. "Además, esta disminución no tiene efectos secundarios nocivos ni un impacto negativo sobre la longevidad y esperanza de vida, relacionada desde hace años con la vía de mTOR: los ratones presentan pesos, niveles de glucosa, coordinación neuromuscular, grosor de la piel o daño en el hígado conformes a su edad". Estos resultados apoyan "la eficacia y seguridad de la inhibición moderada de esta vía de señalización contra las células B enfermas", escriben los autores en el artículo. En 2007 no se conocía ninguna proteína de esta vía, y desde entonces no ha cesado la búsqueda de estrategias para modular estas señales mediadas por nutrientes y combatir así enfermedades como el cáncer.

Posibles implicaciones en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

Pero las conclusiones del trabajo podrían tener importantes implicaciones también en otras enfermedades en las que los linfocitos B presentan alteraciones, como las autoinmunes. "Ahora que sabemos que hay una posible ventana terapéutica para bloquear la vía de RagC, el siguiente paso es desarrollar inhibidores selectivos que sean capaces de bloquear estas señales en los pacientes", explica Efeyan.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Asociación de Voluntarios por la Ciudadanía y la Solidaridad del British Council School a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación FERO y EMBO Young Investigator Programme.