El futuro de la inmunoterapia depende de los avances en multiómica y machine learning


26-11-2020
Ante la actual falta de biomarcadores inequívocos de eficacia de la inmunoterapia en cáncer de pulmón, diferentes expertos cifran su futuro éxito en la integración de datos a través de la multiómica y el machine learning. Con la finalidad de vencer la resistencia tumoral, evitar la evasión inmune, dominar el microambiente tumoral y conocer el estado inflamatorio del huésped.
 

En su segundo día de desarrollo, el décimo simposio educacional del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP), concedió especial importancia a la Inmunoterapia en Cáncer de Pulmón No Microcítico CPNM avanzado. Para profundizar en esta materia, el oncólogo del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, doctor Delvys Rodríguez Abreu, presentó a los tres ponentes de la sesión.

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Dr Delvys Rodríguez Abreu

En primer lugar, el doctor Manuel Cobo, oncólogo del Hospital General Universitario Carlos Haya de Málaga, planteó un recorrido actualizado sobre los factores predictivos en CPNM con una visión superadora del PDL1.

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Dr Manuel Cobo

Este especialista expuso un sistema concéntrico en torno a la Inmuno-Oncología personalizada en el que orbitan los biomarcadores, los factores predictivos de respuesta al tratamiento, los antígenos capturadores de nanopartículas, la administración de inmunoterapia dirigida y de precisión, los anticuerpos conjugados, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICIs), las terapias combinadas, las terapias celulares y génicas, la diagnosis y la secuenciación moleculares, la personalización de vacunas derivadas de tumores y, en definitiva, la medicina personalizada.

Dentro de una visión que estableció en tres pilares determinantes del ataque inmunológico contra el cáncer. Tales como promover la activación inmune de las células T, el ataque directo al microambiente tumoral (TME) y la estimulación en el mismo de las células inmunes.

Con un repertorio de acciones posibles a elegir o por combinar, según criterio clínico, como los tratamientos convencionales a base de quimio y radioterapia, las vacunas DC, péptidas y de RNA, los inhibidores oncogénicos, los fármacos epigenéticos y los inhibidores de los proteasomas y los vectores oncolíticos.

Mientras que, dentro del TME, se puede optar por la acción supresora de las células inmunes, actuar sobre el estroma tumoral, los metabolitos o la normalización vascular. O por la activación de las células inmunes en dicho microambiente, mediante anticuerpos antagónicos y fármacos epigenéticos inhibidores de la oncogénesis

Según planteó, los biomarcadores actuales dan información de mayor o menor probabilidad de respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICIs), pero no tienen consistencia suficiente para excluir a pacientes del tratamiento con ICIS. De lo que dedujo que el objetivo debe ser la construcción de biomarcadores, no tanto para seleccionar pacientes, sino para incluir nuevas estrategias que sumar a las ya existentes.

En su análisis de los ICIs, estimó que se muestran efectivos en PD-L1, TMB, TILs, MSI-H/dMMR, DDR y las mutaciones en KRAS y TP53. No siendo válidos en EGFR/ALK, JAKI/2, PTEN, STK11/LKB1, MET exón 14 mutación B2M.

Cobo también explicó que el actual panorama clínico de fármacos dirigidos a la inmunidad innata procura capitalizar la inmunidad antimicrobiana para controlar el tumor, mediante la inducción y amplificación y acción efectora en la respuesta inmune, en la que pueden participar las citoquinas, y la tendencia a la supresión inmune del lecho del tumor, esto último mediante el reclutamiento de células supresoras, la depleción y la polarización.

Concedió este ponente capacidad a los biomarcadores epigenéticos capacidad para orientar la terapia epigenética. Mientras que todo biomarcador que se precie, para la elección de una inmunoterapia personalizada, deberá comprender adecuadamente la arquitectura inmunofenotípica.

Genes y factores de transcripción relacionados con cada fenotipo guardarán relación con la inmuno resistencia, aunque sin poder suficiente como para descartar el uso de la inmunoterapia en un paciente.

Sobre las estructuras no codificantes que utiliza el tumor para controlar su microambiente, apuntó el ponente a que podrían ser considerados como biomarcadores descriptivos del efecto de la inmunoterapia.

Así mismo, sobre los biomarcadores linfocitarios destacó el "Precursor exhausted T cells". A lo que añadió la generación de la red de interactoma y de modelos matemáticos para conocer la eficacia de la inmunoterapia.

Con el ejemplo de que inhibir la enzima ADAR1, que evidencia la más clara maniobra de escape a la inmunoterapia por resistencia a los ICIs, podría resultar un excelente biomarcador.

Con la conclusión, en cualquier caso, de que procede actuar de forma personalizada para conocer el mecanismo de escape o inmunoevasión en cada fase de la respuesta inmunológica. En paralelo al estudio en múltiples proyectos de investigación de todas las variables que ofrece la biopsia líquida.

Para finalizar, el doctor Cobo apostó por la multiómica, nutrida por la secuenciación masiva y fortalecida por el machine learning, como futuro predictivo de la eficacia en inmunoterapia.

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Dra Reyes Bernabé

Durante esta mesa cuatro del seminario, la doctora Reyes Bernabé, del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, repasó las actuales combinaciones de inmunoterapia y quimioterapia. En ese terreno, asumió que el tratamiento de combinación con quimioterapia e inmunoterapia es una excelente opción de primera línea en pacientes con CPNM en estadio IV. Dado que mejora la supervivencia global (SG) frente al uso de quimioterapia (QT) sola, además de ampliar el número de largos supervivientes con el contrapeso asumible de una toxicidad controlable.

Sobre la posibilidad de añadir medicamentos antiangiogénicos al doblete con platino más inmunoterapia, Bernabé consideró que es una opción a considerar en primera línea de tratamiento, al esperar mayores beneficios en algunos subgrupos de pacientes.

Por otro lado, tuvo que comentar que el doblete de inmunoterapia (IT) y quimioterapia presenta, de momento datos poco estimulantes de poder confirmarse como nueva opción en primera línea de tratamiento.

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Dra Virginia Calvo

Seguidamente, la doctora Virginia Calvo, oncóloga del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid) siguió el mismo itinerario, pero hablando de las combinaciones de la inmunoterapia en CPNM, sin inclusión de quimioterapia.

La doctora Calvo estableció que los ICIs han cambiado el panorama en el tratamiento del CPNM avanzado. A la vez que la monoterapia con el inhibidor PD-1 o la combinación de PD-1 e inhibidor de PD-L1 con quimioterapia son el tratamiento estándar en CPNM avanzado para optar a una respuesta terapéutica duradera.

Aunque se precisan mejores biomarcadores de predicción, señaló, para optimizar el beneficio de la inmunoterapia. Además de futuros estudios para determinar el mecanismo de resistencia existente a los ICIs y sobre la forma de vencerla.

Para la doctora Calvo, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas de combinación ofrecen la posibilidad de ampliar los beneficios de la inmunoterapia a un mayor número de pacientes.

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Así mismo, y a pesar de que las tasas de respuesta de estas nuevas combinaciones son muy prometedoras, deberán ser validadas en estudios de mayor amplitud.

Asistieron al debate los doctores Carlos Carracedo, de ALIADA Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas de Lima (Perú), y Edel del Barco, oncólogo del Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Junto a ellos, también participó el doctor Carlos Camps, oncólogo jefe del Hospital General Universitario de Valencia y vicepresidente del GECP.

el-futuro-de-la-inmunoterapia-depende-de-los-avances-en-multiomica-yDr Carlos Camps