Clasificación por órganos y sistemas Frecuencia Reacciones adversas Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes Dolor dorsal, espasmos musculares Frecuentes Artralgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético Trastornos renales y urinarios Frecuentes Creatinina en sangre elevada Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Astenia (incluye malestar general), fatiga, edema periférico, pirexia Frecuentes Inflamación de las mucosas Exploraciones complementarias Frecuentes Pérdida de peso, proteína C reactiva elevada Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes Reacción relacionada con la perfusión +En el texto de abajo se da más información sobre esta reacción adversa. En comparación con la incidencia con el tratamiento de combinación con lenalidomida, la incidencia de reacciones adversas no hematológicas con tafasitamab en monoterapia descendió al menos el 10 % en disminución del apetito, astenia, hipopotasemia, estreñimiento, náuseas, espasmos musculares, disnea y proteína C reactiva elevada. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Mielosupresión. El tratamiento con tafasitamab puede causar mielosupresión grave o intensa, que incluye neutropenia, trombocitopenia y anemia (ver secciones 4.2 y 4.4). En el estudio L-MIND, se observó mielosupresión (es decir, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia o anemia) en el 65,4 % de los pacientes tratados con tafasitamab. La mielosupresión se trató con la reducción o interrupción de lenalidomida, la interrupción de tafasitamab o la administración de G-CSF (ver secciones 4.2 y 4.4.). La mielosupresión provocó la interrupción de tafasitamab en el 41 % y su suspensión en el 1,2 %. Neutropenia/Neutropenia febril. La incidencia de neutropenia fue del 51 %. La incidencia de neutropenia de Grado 3 o 4 fue de 49 % y de neutropenia febril de Grado 3 o 4, del 12 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de neutropenia fue de 8 días (intervalo 1 a 222 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de neutropenia fue de 49 días (intervalo de 1 a 994 días). Trombocitopenia. La incidencia de trombocitopenia fue del 31 %. La incidencia de trombocitopenia de Grado 3 o 4 se situó en el 17 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de trombocitopenia fue de 11 días (intervalo de 1 a 470 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de trombocitopenia fue de 71 días (intervalo de 1 a 358 días). Anemia. La incidencia de la anemia fue del 36 %. La incidencia de la anemia de Grado 3 o 4 fue del 7 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de anemia fue de 15 días (intervalo de 1 a 535 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de anemia fue de 49 días (intervalo de 1 a 1 129 días). Cuando los pacientes del estudio L-MIND pasaron de tafasitamab y lenalidomida en la fase de tratamiento de combinación a tafasitamab solo en la fase de monoterapia ampliada, la incidencia de acontecimientos hematológicos descendió al menos en el 20 % en el caso de la neutropenia, trombocitopenia y anemia; no se notificaron casos de neutropenia febril con tafasitamab en monoterapia (ver secciones 4.2 y 4.4.). Infecciones. En el estudio L-MIND, el 73 % de los pacientes contrajeron infecciones. La incidencia de infecciones de Grado 3 o 4 fue del 28 %. Las infecciones de Grado 3 o superior notificadas con más frecuencia fueron neumonía (7 %), infecciones de las vías respiratorias (4,9 %), infecciones urinarias (4,9 %) y sepsis (4,9 %). La infección fue mortal en < 1 % de los pacientes (neumonía) en los 30 días posteriores al último tratamiento. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de infección de Grado 3 o 4 fue de 62,5 días (4 a 1014 días). La mediana de duración de cualquier infección fue de 11 días (1 a 392 días). En la sección 4.4 se dan recomendaciones para el tratamiento de las infecciones. La infección provocó la interrupción de las dosis de tafasitamab en el 27 % y la suspensión de tafasitamab en el 4,9 %. Reacciones relacionadas con la perfusión. En el estudio L-MIND, el 6 % de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión. Todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de Grado 1 y se resolvieron en el día de aparición. El 80 % de estas reacciones se produjeron durante el ciclo 1 o 2. Los síntomas incluyeron escalofríos, rubor, disnea e hipertensión (ver secciones 4.2 y 4.4.). Inmunogenicidad. En los 245 pacientes tratados con tafasitamab, no se observaron anticuerpos surgidos durante el tratamiento ni anticuerpos anti-tafasitamab potenciados por el tratamiento. Se detectaron anticuerpos anti-tafasitamab preexistentes 17/245 pacientes (6,9 %) sin que afectaran a la farmacocinética, eficacia o seguridad de tafasitamab. Poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada. De los 81 pacientes tratados en el estudio L-MIND, 56 (69 %) tenían > 65 años de edad. Los pacientes > 65 años de edad experimentaron una incidencia numéricamente superior de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) graves (55 %) que los pacientes ≤ 65 años (44 %). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis. En caso de sobredosis, es necesario observar atentamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y administrar un tratamiento sintomático, si procede. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01FX12. Mecanismo de acción. Tafasitamab es un anticuerpo monoclonal con Fc potenciada selectivo para el antígeno de CD19 expresado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros. Tras la unión a CD19, tafasitamab media la lisis de linfocitos B a través de: • la intervención de células inmunitarias efectoras como linfocitos natural killer (NK), linfocitos T γδ y fagocitos. • la inducción directa de muerte celular (apoptosis). La modificación de Fc dar lugar a un aumento de la citotoxicidad celular y fagocitosis celular dependientes de anticuerpos. Efectos farmacodinámicos. En pacientes con LDLBG recidivante o resistente al tratamiento, tafasitamab produjo una reducción de los recuentos de linfocitos B en sangre periférica. La reducción del recuento de linfocitos B con respecto al inicio alcanzó el 97 % después de ocho días de tratamiento en el estudio L-MIND. La máxima reducción de linfocitos B en aproximadamente el 100 % (mediana) se alcanzó en 16 semanas de tratamiento. Aunque la depleción de linfocitos B en la sangre periférica es un efecto farmacodinámico medible, no está directamente correlacionada con la depleción de linfocitos B en los órganos sólidos ni en los depósitos malignos. Eficacia clínica. El tratamiento con tafasitamab más lenalidomida, seguido de tafasitamab en monoterapia, se ha estudiado en el estudio L-MIND, un estudio multicéntrico abierto de un solo grupo. El estudio se realizó en pacientes adultos con LDLBG recidivante o resistente al tratamiento después de entre 1 y 3 tratamientos sistémicos previos para el LDLBG que en el momento del ensayo no eran candidatos para quimioterapia en dosis altas seguida de TACM o que habían rechazado el TACM. Uno de los tratamientos sistémicos anteriores tenía que incluir un tratamiento selectivo para CD20. El estudio excluyó a los pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total en suero > 3 mg/dl) y a los pacientes con insuficiencia renal (CrCL < 60 ml/min), así como a los pacientes con antecedentes o signos de enfermedad cardiovascular, del SNC u otra enfermedad sistémica clínicamente significativa. Los pacientes con antecedentes conocidos de LDLBG con genética de “doble o triple hit” también fueron excluidos en el estudio. Durante los tres primeros ciclos, los pacientes recibieron 12 mg/kg de tafasitamab mediante perfusión el día 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días, además de una dosis de carga el día 4 del ciclo 1. Posteriormente, tafasitamab se administró los días 1 y 15 de cada ciclo hasta la progresión de la enfermedad. La premedicación, que incluía antipiréticos, antagonistas de los receptores H1 y H2 de la histamina y glucocorticosteroides se administró de 30 a 120 minutos antes de las tres primeras infusiones de tafasitamab. Los pacientes se autoadministraron 25 mg de lenalidomida al día de los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, hasta un máximo de 12 ciclos. Un total de 81 pacientes fueron incluidos en el estudio L-MIND. La mediana de edad era de 72 años (intervalo, de 41 a 86 años), el 89 % eran de raza blanca y el 54 %, de sexo masculino. De los 81 pacientes, 74 (91,4 %) obtuvieron una puntuación del rendimiento ECOG de 0 o 1 y 7 (8,6 %), una puntuación ECOG de 2. La mediana del número de tratamientos previos fue de dos (intervalo, de 1 a 4), con 40 pacientes (49,4 %) que recibieron un tratamiento previo y 35 pacientes (43,2 %) que recibieron 2 líneas de tratamiento anteriores. Cinco pacientes (6,2 %) recibieron 3 líneas de terapia anteriores y 1 (1,2 %), 4 líneas de tratamiento anteriores. Todos los pacientes habían recibido con anterioridad un tratamiento con CD20. Ocho pacientes tenían un diagnóstico de LDLBG transformado desde linfoma de Grado bajo. Quince pacientes (18,5 %) presentaban enfermedad primaria resistente al tratamiento, 36 (44,4 %) tenían enfermedad resistente al último tratamiento previo y 34 (42,0 %) eran resistentes al rituximab. Nueve pacientes (11,1 %) habían recibido antes TACM. Los motivos principales de los pacientes que no eran candidatos para TACM incluyeron la edad (45,7 %), la resistencia a la quimioterapia de rescate (23,5 %), las enfermedades concurrentes (13,6 %) y el rechazo de la quimioterapia en dosis altas/ TACM (16,0 %). Un paciente recibió tafasitamab, pero no lenalidomida. Los 80 pacientes restantes recibieron al menos una dosis de tafasitamab y lenalidomida. Todos los pacientes inscritos en el estudio L-MIND tenían un diagnóstico de LDLBG según histopatología local. Sin embargo, de conformidad con la revisión histopatológica central, 10 pacientes no pudieron clasificarse como LDLBG. La mediana de duración de la exposición a tratamiento fue de 9,2 meses (intervalo: 0,23; 54,67 meses). Treinta y dos (39,5 %) pacientes recibieron 12 ciclos de tafasitamab. Treinta (37,0 %) pacientes, 12 ciclos de lenalidomida. La variable primaria de eficacia fue la tasa de mejor respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes con respuesta completa y parcial, evaluada por un comité de revisión independiente (CRI). Otras variables de valoración de la eficacia fueron la duración de la respuesta (DR), supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG). Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 3. Tabla 3: Resultados de la eficacia en pacientes con linfoma difuso de linfocitos B grandes en el estudio MOR208C203 (L-MIND) Parámetro de la eficacia Tafasitamab + lenalidomida (N = 81 [IT]*) Fecha límite del 30-NOV-2019 (Análisis de 24 meses) Fecha límite del 30-OCT-2020 (Análisis de 35 meses) Variable primaria Mejor tasa de respuesta objetiva (según el CRI) Tasa de respuesta global, n (%) (IC del 95 %) 46 (56,8) [45,3; 67,8] 46 (56,8) [45,3; 67,8] Tasa de respuesta completa, n (%) (IC del 95 %) 32 (39,5) [28,8; 51,0] 32 (39,5) [28,8: 51,0] Tasa de respuesta parcial, n (%) (IC del 95 %) 14 (17,3) [ 9,8; 27,3] 14 (17,3) [ 9,8; 27,3] Variable secundaria Duración total de la respuesta (respuesta completa + parcial) a Mediana, meses (IC del 95 %) 34,6 [26,1; NA] 43,9 [26,1; NA] IT = intención de tratar; NA = no alcanzado. *Un paciente recibió solo tafasitamab. IC: intervalo de confianza exacto binomial mediante el método de Clopper Pearson; a Estimaciones de Kaplan-Meier. La supervivencia general (SG) fue una variable secundaria en el estudio. Después de un seguimiento de 42,7 meses de mediana (IC del 95 %: 38,0; 47,2), la mediana de la SG se situó en 31,6 meses (IC del 95 %: 18,3; no alcanzado). De los ocho pacientes con linfoma indolente transformado en LDLBG, siete obtuvieron una respuesta objetiva (tres pacientes una RC, cuatro pacientes una RP) y un paciente presentó enfermedad estable como la mejor respuesta al tafasitamab + tratamiento con lenalidomida. Pacientes de edad avanzada. En el grupo de IT, 36 de 81 pacientes tenían ≤ 70 años y 45 de 81 pacientes, > 70 años. No se observaron diferencias en la eficacia entre los pacientes ≤ 70 años y los pacientes > 70 años. Población pediátrica. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MINJUVI en todos los grupos de la población pediátrica en el linfoma difuso de linfocitos B grandes (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. La absorción, distribución, biotransformación y eliminación se documentaron a partir de un análisis farmacocinético poblacional. Absorción. Según un análisis de tafasitamab en combinación con lenalidomida, la media de las concentraciones mínimas de tafasitamab (± desviación estándar) fue de 179 (± 53) μg/ml con la administración semanal por vía intravenosa de 12 mg/kg (más una dosis adicional el día 4 del ciclo 1). Con la administración cada 14 días a partir del ciclo 4, la media de las concentraciones séricas mínimas fue de 153 (± 68) μg/ml. En general, la concentración sérica máxima de tafasitamab se situó en 483 (± 109) μg/ml. Distribución. El volumen total de distribución de tafasitamab fue 9,3 l. Biotransformación. No se ha descrito la vía exacta por la cual se metaboliza tafasitamab. Como anticuerpo monoclonal de IgG humana, se prevé que tafasitamab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos a través de las vías catabólicas de la misma manera que las IgG endógenas. Eliminación. La eliminación de tafasitamab fue de 0,41 l/día y la semivida de eliminación terminal, de 16,9 días. Tras las observaciones a largo plazo, se halló que el aclaramiento de tafasitamab disminuye con el tiempo hasta 0,19 l/día después de dos años. Poblaciones especiales. La edad, el peso corporal, el sexo, el tamaño del tumor, el tipo de enfermedad, el recuento de linfocitos B o el recuento absoluto de linfocitos, los anticuerpos antifármaco y los niveles de lactato deshidrogenasa y albúmina en suero no tuvieron ningún efecto relevante en la farmacocinética de tafasitamab. Se desconoce la influencia de la raza y el origen étnico en la farmacocinética de tafasitamab. Insuficiencia renal. El efecto de la insuficiencia renal no se ha estudiado formalmente en ensayos clínicos; sin embargo, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de tafasitamab con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 30 y < 90 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault). Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave de la enfermedad renal terminal (CrCL < 30 ml/min). Insuficiencia hepática. El efecto de la insuficiencia hepática no se ha estudiado formalmente en ensayos clínicos; sin embargo no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de tafasitamab con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST] > LSN, o bilirrubina total 1 a 1,5 veces el LSN y cualquier AST). Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática de mo-derada a grave (bilirrubina total >1,5 veces el LSN y la AST). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Estudios toxicológicos de dosis repetidas. Se ha observado que tafasitamab es muy específico para el antígeno CD19 en los linfocitos B. Los estudios de toxicidad tras la administración intravenosa a macacos no han revelado más efectos farmacológicos que la depleción prevista de los linfocitos B en sangre periférica y en los tejidos linfoides. Estas alteraciones se revirtieron tras el cese del tratamiento. Mutagenicidad/Carcinogenicidad. Dado que tafasitamab es un anticuerpo monoclonal, no se han realizado estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad, ya que dichos estudios no son pertinentes para esta molécula en la indicación propuesta. Toxicidad para la reproducción. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo, ni estudios específicos para evaluar los efectos sobre la fertilidad, con tafasitamab. Sin embargo, en el estudio de toxicidad de dosis repetidas de 13 semanas en macacos no se observaron efectos adversos en los órganos reproductivos en hembras y machos ni efectos en ciclo menstrual en las hembras. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Citrato de sodio dihidrato. Ácido cítrico monohidrato. Trehalosa dihidrato. Polisorbato 20. 6.2 Incompatibilidades. Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6. No se han observado incompatibilidades con los materiales de perfusión habituales. 6.3 Periodo de validez. Vial sin abrir. 4 años. Solución reconstituida (antes de la dilución). Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante un máximo de 24 horas entre 2 °C y 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, salvo que el método de reconstitución descarte el riesgo de contaminación microbiana, la solución reconstituida debe usarse de manera inmediata. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario. No congelar ni agitar. Solución diluida (para perfusión). Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante un máximo de 36 horas entre 2 °C y 8 °C, seguido de hasta 24 horas a un máximo de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse de manera inmediata. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas entre 2 °C y 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. No congelar ni agitar. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Vial de vidrio transparente de tipo I con tapón de goma de butilo, precinto de aluminio y cápsula de cierre a presión de plástico que contiene 200 mg tafasitamab. Tamaño de envase de un vial. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. MINJUVI se suministra en viales de un solo uso estériles sin conservantes. MINJUVI debe reconstituirse y diluirse antes de la perfusión intravenosa. Utilice una técnica aséptica adecuada para la reconstitución y dilución. Instrucciones para la reconstitución: • Determine la dosis de tafasitamab según en el peso del paciente multiplicando 12 mg por el peso (kg) del paciente. A continuación, calcule el número de viales de tafasitamab necesarios (cada vial contiene 200 mg de tafasitamab) (ver sección 4.2). • Usando una jeringa estéril, añada con cuidado 5,0 ml de agua estéril para preparaciones inyectables en cada vial de MINJUVI. Dirija el flujo hacia las paredes de cada vial y no directamente sobre el polvo liofilizado. • Agite suavemente el vial o los viales reconstituidos para facilitar la disolución del polvo liofilizado. No lo agite ni mueva con fuerza. No extraiga el contenido hasta que todas las partes sólidas se hayan disuelto por completo. El polvo liofilizado debería disolverse en el plazo de 5 minutos. • La solución reconstituida debería tener aspecto de solución de incolora a ligeramente amarilla. Antes de continuar, asegúrese de que no haya partículas ni coloración con una inspección visual. Si la solución está turbia, coloreada o contiene partículas visibles, deseche el vial. Instrucciones para la dilución: • Debe utilizarse una bolsa de perfusión con 250 ml de solución inyectable de cloruro de sodio a 9 mg/ml (0,9 %). • Calcule el volumen total necesario de solución de tafasitamab reconstituida a 40 mg/ml. Extraiga el mismo volumen de la bolsa de perfusión y deséchelo. • Extraiga el total del volumen calculado (ml) de solución de tafasitamab reconstituida del vial o viales y añádalo lentamente a la bolsa de perfusión de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). Deseche la parte no utilizada de tafasitamab que quede en el vial. • La concentración final de la solución diluida debe ser de entre 2 mg/ml y 8 mg/ml de tafasitamab. • Mezcle con cuidado la bolsa intravenosa invirtiéndola lentamente. No agitar. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25. 1105 BP Ámsterdam. Países Bajos. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/21/1570/001. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZA-CIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 26/agosto/2021. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 03/2022. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www. ema.europa.eu. 11. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario y dispensación hospitalaria. Minjuvi 200 mg. Polvo para concentrado para solución para perfusión (C.N. 731606.0). PRECIO INDUSTRIAL NOTIFICADO 782€.
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