IM MÉDICO #46

im MÉDICO | 46 81 tipo2 y tipo3. Es decir, cambia lahistorianatural de laenfermedad ”, declara. Si el tratamiento se inicia de forma más temprana, “ los resultados sonmás importantes ”. Enpacientes con la enfermedad más avanzada, quizá no se logran satisfacer los cambios en es- calas estandarizadas, pero ellos reportan cambios en la calidad de vida, desde una perspectiva más subjetiva. Por otro lado, abordamos con Krainer cómo fue el desarrollo del mecanismo de acción de nusinersén, que ayuda al organismo a producir más proteína SMN que falta en las personas con AME. “ Empezamos a trabajar enesta enfermedadenel año2000. Enella, hay un defecto en un paso de la expresión génica que es el corte y empalme de ARN ”, comenta. Describe que buscaron una forma de corregir un defecto en la expresión del gen SMN 2, “ que es un gen que produce una proteína que es fundamental para el desarrollo y mantenimiento de las motoneuronas ”. Comprobaron que, en los pacientes, el nivel de estas proteínas es inferior al normal, porque carecen del gen SMN1, pero que tienen y dependen de este gen, SMN2. La intención era que aumentase la cantidad de proteína normal. Este fármaco, el oligonucleótido antisentido, se compone de un pequeño ácido nucleico sintético de corta longitud que se une específicamente al ARNmensajero del gen SMN2. Se forma una especie de doble hélice, como la doble hélice del ADN. Ahora que se habla tanto del ARN mensajero por la vacuna contra el Covid-19, Krainer matiza que hay cierta relación, pero con una diferencia notable. En la vacuna, ese ARN mensajero se sintetiza en laboratorio, en un tubo de ensayo, y luego tiene que introducirse en las células. Para eso, se mezcla con lípidos. Ingresa a la célula de unamanera artificial y, una vez que está en las células, se traduce en una proteína. Por ejemplo, la proteína spike del SARS-CoV-2. Normalmente, el ARNmensajero se gene- ra en el núcleo de la célula. El gen se transcribe, lo cual genera una copia, que es el precursor del ARN mensajero que posee la misma información que el gen y, después, este precursor se procesa, se le quitan segmentos internos no codificantes. Es lo que se denomina proceso de corte y empalme, o “ splicing ”. Se cambia también lo que tiene en ambos extremos. Son procesos celulares que ocurren en el núcleo. Luego, se exporta el ARNm del núcleo al citoplasma y recién ahí se traduce a una proteína. Tiene una historia ese ARN de cómo fue generándose en el núcleo y se une a diferentes proteínas. El resultado al final es similar, se genera una proteína que está codificada por el ARN mensajero. La vacuna RNAm es una nueva técnica que se ha empleado para generar una respuesta inmune al SARS-CoV-2. Volviendo a la AME, el nusinersén cambia el proceso de corte y empalme del ARNm SMN2, de manera que luego se traduce generando mayor cantidad de proteína SMN funcional, similar al nivel normal cuando sí está presente el gen SMN1. Se está investigando, para la AME, la posibilidad de combinar terapias para que aumente la efectividad del nusinersén y la po- sibilidad de aplicar dosis más altas para ver si se logra unmayor beneficio. Dado que la proteína SMN es necesaria en todas las células, es difícil en este momento comprender el motivo por el que las motoneuronas son las células principales que se ven afectadas, por lo que el músculo acaba atrofiándose. de los seis meses de edad o posteriormente. Si bien, el trata- miento puede iniciarse a los pocos días de nacer. En ese caso, los pacientes se están desarrollando en forma normal o casi normal. Es cierto que hay muchos pacientes previos a que se iniciaran los estudios con los tratamientos modificadores de la enfermedad y la práctica del diagnóstico precoz, que se les empezó a tratar cuando ya habían aparecido los síntomas e iniciado el proceso neurodegenerativo. Hasta, en esas circuns- tancias, “ se puede evitar que la enfermedad progrese ”. Incluso, “ se ven mejorías en muchos pacientes, que van aumentando su función motora a lo largo del tiempo ”. La expectativa de vida del paciente con AME tipo 1 era menos de dos años antes de que existieran estos tratamientos. Eso ha cambiado mucho. La aprobación de nusinersén se basó principalmente en dos estudios clínicos, que fueron muy completos. “ Uno de ellos fue en pacientes con AME tipo 1, pacientes lactantes, y el otro estudio fue en niños de dos a nueve años de edad con AME tipo 2 ”, aclara Krainer, que participó en febrero en la reunión llamada ConnectAME, donde expertos internacionales hablaron sobre los últimos avances a nivel mundial de los pacientes con AME. Una vez que se aprobó este medicamento, se hizo para todo tipo de AME, de 1 a 4, dependiendo de cada país, y en algunos países se hizo sin restricción de edad. Más de 11.000 pacientes han sido tratados alrededor del mundo con nusinersén. Esta cifra supone un 10% por ciento del total de pacientes que hay. En ConnectAME, se presentaron observaciones “ muy útiles ” en pacientes mayores de edad desde que iniciaron el tratamiento en forma precoz o con la enfermedadmás avanzada.“ No se sabía antes qué puede uno esperar en estos casos. Es importante cómo evaluar el cambio, cómo evaluar lamejoría. Hay escalas diferentes de función motora, pero son muy dependientes del tipo de AME, de la edad del paciente y de cómo de avanzada está la enferme- dad ”, señala. Hay que utilizar la escala adecuada al grado de la enfermedad y al período en el que se encuentra la enfermedad. Insistimos en los beneficios que aporta, de acuerdo con su experiencia, nusinersén. Hay cambios muy importantes. Por ejemplo, según estudios que se han llevado a cabo, si el paciente logra obtener acceso al tratamiento antes de que aparezcan los síntomas, en base a un diagnóstico genético, se puede evitar el inicio de la enfermedad o, por lo menos, postergar el inicio de la enfermedad varios años. El que no aparezca enfermedad “ va a depender de que se haga un cribado neonatal de manera sistemática ”. Enmás de 30 estados de EE UU ya están realizando este cribado neonatal. Para ese tipo de pacientes, en principio, se puede evitar la enfermedad. Ahora, enpacientes que ya tienen un diag- nóstico en base a sus síntomas, siempre es primordial comenzar el tratamiento lo antes posible al tratarse de una enfermedad degenerativa. “ Los pacientes conAME tipo 1, que es lamás severa, han logradohitos de desarrollodelmovimientoque están fuerade lo que cabía esperar. AME tipo 1 se conocía como una enfermedad donde el paciente jamás podía sentarse de forma independiente. Ya hay pacientes en los que se puede frenar su evolución y algunos que pueden caminar. Se ha convertido la AME tipo 1 en una AME