IM MÉDICO #41

Trastornos del oído y del laberinto . Poco frecuentes: Deterioro de la audición. Trastornos vasculares . Poco frecuentes: Vasodilatación. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos . Poco frecuentes: Disfonía. Trastornos gastrointestinales . Frecuentes: Hipo. Poco frecuentes: Disfagia, íleo úlcera bucal, estomatitis. Raras: Melena, hemorragia gingival. No conocidas: Caries dental. Trastornos hepatobiliares. No conocidas: Colestasis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo . Poco frecuentes: Sequedad de la piel. Raras: Urticaria. Trastornos renales y urinarios . Frecuentes: Disuria. Trastornos del aparato reproductor y de la mama . Poco frecuentes: Hipogonadismo. No conocidas: Amenorrea. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración . Poco frecuentes: Edema, tolerancia al medicamento. No conocidas: Síndrome de retirada neonatal. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis Síntomas de intoxicación En función de los antecedentes del paciente, la sobredosis de oxicodona/naloxona puede ponerse de manifiesto bien por síntomas producidos por oxicodona (agonista del receptor de opioides) o por naloxona (antagonista del receptor de opioides). Los síntomas de la sobredosis por oxicodona son miosis, depresión respiratoria, somnolencia que evoluciona a estupor, flacidez de la musculatura esquelética, bradicardia e hipotensión. En casos más graves se puede producir coma, edema pulmonar no cardiogénico e insuficiencia circulatoria, que pueden conducir a la muerte del paciente. Es improbable que la sobredosis de naloxona sola produzca síntomas. Tratamiento de la intoxicación El tratamiento del síndrome de abstinencia por sobredosis de naloxona debe ser sintomático, manteniendo al paciente en estricta observación. Los síntomas clínicos indicativos de sobredosis de oxicodona pueden tratarse mediante la administración de antagonistas de opioides (p. ej.: hidrocloruro de naloxona de 0,4 a 2 mg por vía intravenosa). Se debe repetir la administración cada 2 ó 3 minutos, en función de las necesidades clínicas. También se puede administrar una infusión de 2 mg de hidrocloruro de naloxona en 500 ml de cloruro sódico al 0,9% o de dextrosa al 5% (0,004 mg/ml de naloxona). La velocidad de la perfusión se adaptará a las dosis en bolo administradas previamente y a la respuesta del paciente. Hay que considerar la posibilidad de realizar un lavado gástrico. Se utilizarán las medidas de soporte (ventilación artificial, oxígeno, vasopresores e infusiones de líquidos) que se consideren necesarias para combatir el shock circulatorio que acompaña a la sobredosis. Puede ser necesario un masaje cardíaco o la desfibrilación en caso de parada cardíaca o de arritmia. Si es necesario, se utilizará ventilación asistida. Se mantendrá el metabolismo de los líquidos y de los electrólitos. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos; Opioides; Alcaloides naturales del opio Código ATC: N02AA55. Mecanismo de acción Oxicodona y naloxona tienen afinidad por los receptores opioides kappa, mu y delta del encéfalo, lamédula espinal y órganos periféricos (p. ej.: el intestino). En estos receptores, oxicodona actúa como agonista del receptor opioide y afecta al alivio del dolor uniéndose a los receptores opioides endógenos del SNC. Por el contrario, naloxona es un antagonista puro que actúa sobre todos los tipos de receptores opioides. Efectos farmacodinámicos Debido al pronunciado metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad de naloxona tras su administración oral es < 3%, por lo que resulta improbable que tenga un efecto sistémico clínicamente relevante. Debido al efecto del antagonismo competitivo local por el receptor opioide que ejerce naloxona sobre oxicodona en el intestino, naloxona reduce los trastornos de la función intestinal habituales del tratamiento con opioides. Eficacia clínica y seguridad Los opioides pueden afectar al eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal o gonadal. Entre los cambios que se observaron hubo una elevación de la prolactina en suero y una reducción de la concentración de cortisol y testosterona en plasma. Estos cambios hormonales pueden ocasionar síntomas clínicos. En los estudios preclínicos se han observado diversos efectos de los opioides naturales sobre componentes del sistema inmunitario. No se conoce la importancia clínica de estas observaciones. No se conoce si los efectos en el sistema inmunitario de oxicodona (opioide semisintético) son similares a los de los opioides naturales. Analgesia En un estudio doble ciego, de grupos paralelos y de 12 semanas de duración, en el que participaron 322 pacientes con estreñimiento inducido por opioides, los pacientes que recibieron tratamiento con hidrocloruro de oxicodona/hidrocloruro de naloxona tuvieron una media de una deposición espontánea completa adicional (sin laxantes) en la última semana de tratamiento, en comparación con los pacientes que siguieron utilizando dosis similares de oxicodona clorhidrato en comprimidos de liberación prolongada (p < 0,0001). El uso de laxantes en las cuatro primeras semanas fue significativamente menor en el grupo de oxicodona/naloxona que en el grupo de oxicodona en monoterapia (31% versus 55%, respectivamente, p < 0,0001). Se obtuvieron resultados similares en un estudio en el que participaron 265 pacientes no oncológicos, y en el que se compararon dosis diarias de oxicodona hidrolocuro/naloxona hidrolocuro desde 60 mg/30 mg hasta 80 mg/40 mg con oxicodona hidrolocuro en monoterapia y con el mismo intervalo de dosis. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Hidrocloruro de oxicodona Absorción La biodisponibilidad absoluta de oxicodona administrada por vía oral es elevada, de hasta el 87%.Distribución Una vez absorbida, oxicodona se distribuye por todo el organismo. Se une a las proteínas del plasma en una proporción aproximada de 45%. Oxicodona atraviesa la placenta y se puede detectar en la leche materna. Biotransformación y eliminación La semivida plasmática es de una hora aproximadamente cuando se administra por vía parenteral. La duración de la acción depende de la dosis y de la vía de administración; el efecto es más prolongado cuando se administra mediante inyección intramuscular que cuando se hace por vía intravenosa. Se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina. Los principales metabolitos son naloxona glucurónido, 6 β -naloxol y su glucurónido. Combinación de hidrocloruro de oxicodona y hidrocloruro de naloxona Relación farmacocinética/farmacodinámica Las características farmacocinéticas de oxicodona/naloxona son equivalentes a las de los comprimidos de hidrocloruro de oxicodona de liberación prolongada que se administran junto con comprimidos de hidrocloruro de naloxona de liberación prolongada. Todas las dosis de oxicodona/naloxona son intercambiables. Tras la administración de la dosis máxima de oxicodona/naloxona a sujetos sanos por vía oral, las concentraciones plasmáticas de naloxona son tan bajas que no es posible realizar un análisis farmacocinético. Para realizar un análisis farmacocinético se utiliza naloxona-3-glucurónido como parámetro subrogado, porque su concentración en plasma es suficientemente alta para medirla. En conjunto, la biodisponibilidad y la concentración plasmática máxima (Cmáx) de oxicodona aumentaron un 16% y un 30% respectivamente, tras un desayuno rico en grasas, en comparación con la toma en ayunas. Se consideró que este hecho carece de relevancia clínica, por lo que los comprimidos de liberación prolongada de oxicodona/naloxona pueden tomarse con o sin alimentos (ver sección 4.2). En estudios sobre el metabolismo del medicamento realizados in vitro se ha observado que es improbable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes que afecten a oxicodona/naloxona. Pacientes de edad avanzada Oxicodona Como media, el AUCt de oxicodona aumentó un 118% (IC 90%: 103, 135) en los pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios más jóvenes. Como media, la Cmáx de oxicodona aumentó un 114% (IC 90%: 102, 127). Como media, la Cmín de oxicodona aumentó un 128% (IC 90%: 107, 152). Naloxona Como media, el AUCt de naloxona aumentó un 182% (IC 90%: 123, 270) en los pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios más jóvenes. Como media, la Cmáx de naloxona aumentó un 173% (IC 90%: 107, 280). Como media, la Cmín de naloxona aumentó un 317% (IC 90%: 142, 708). Naloxona-3-glucurónido Como media, el AUCt de naloxona-3-glucurónido aumentó un 128% (IC 90%: 113, 147) en los pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios más jóvenes. Como media, la Cmáx de naloxona-3- glucurónido aumentó un 127% (IC 90%: 112, 144). Como media, la Cmín de naloxona-3- glucurónido aumentó un 125% (IC 90%: 105, 148).Pacientes con insuficiencia hepática Oxicodona Como media, el AUCINF de oxicodona aumentó un 143% (IC 90%: 111, 184) en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 319% (IC 90%: 248, 411) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 310% (IC 90%: 241, 398) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la Cmáx de oxicodona aumentó un 120% (IC 90%: 99, 144) en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 201% (IC 90%: 166, 242) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 191% (IC 90%: 158, 231) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la t1/2Z de oxicodona aumentó un 108% (IC 90%: 70, 146) en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 176% (IC 90%: 138, 215) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 183% (IC 90%: 145, 221) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Naloxona Como media, el AUCt de naloxona aumentó un 411% (IC 90%: 152, 1.112) en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 11.518% (IC 90%: 4.259, 31.149) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 10.666% (IC 90%: 3.944, 28.847) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la Cmáx de naloxona aumentó un 193% (IC 90%: 115, 324) en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 5.292% (IC 90%: 3.148, 8.896) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 5.252% (IC 90%: 3124, 8.830) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. No se calcularon la t1/2Z ni el correspondiente AUCINF de naloxona debido a que los datos disponibles no eran suficientes. Por ello, las comparaciones de la biodisponibilidad de naloxona se basaron en los valores del AUCt. Naloxona-3-glucurónido Como media, el AUCINF de naloxona-3-glucurónido aumentó un 157% (IC 90%: 89, 279) en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 128% (IC 90%: 72, 227) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 125% (IC 90%: 71, 222) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la Cmáx de naloxona-3-glucurónido aumentó un 141% (IC 90%: 100, 197) en pacientes con insuficiencia hepática leve y un 118% (IC 90%: 84, 166) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y disminuyó un 98% (IC 90%: 70, 137) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la t1/2Z de naloxona-3-glucurónido aumentó un 117% (IC 90%: 72, 161) en pacientes con insuficiencia hepática leve, disminuyó un 77% (IC 90%: 32, 121) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y disminuyó un 94% (IC 90%: 49, 139) en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Pacientes con insuficiencia renal Oxicodona Como media, el AUCINF de oxicodona aumentó un 153% (IC 90%: 130, 182) en pacientes con insuficiencia renal leve, un 166% (IC 90%: 140, 196) en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 224% (IC 90%: 190, 266) en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la Cmáx de oxicodona aumentó un 110% (IC 90%: 94, 129) en pacientes con insuficiencia renal leve, un 135% (IC 90%: 115, 159) en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 167% (IC 90%: 142, 196) en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la t1/2Z de oxicodona aumentó un 149% en pacientes con insuficiencia renal leve, un 123% en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 142% en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Naloxona Como media, el AUCt de naloxona aumentó un 2.850% (IC 90%: 369, 22.042) en pacientes con insuficiencia renal leve, un 3.910% (IC 90%: 506, 30.243) en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 7.612% (IC 90%: 984, 58.871) en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la Cmáx de naloxona aumentó un 1.076% (IC 90%: 154, 7.502) en pacientes con insuficiencia renal leve, un 858% (IC 90%: 123, 5.981) en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 1.675% (IC 90%: 240, 11.676) en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. No se calcularon la t1/2Z ni el correspondiente AUCINF de naloxona porque los datos no eran suficientes. Por ello, las comparaciones de la biodisponibilidad de naloxona se basaron en los valores del AUCt. Los cocientes pueden haber resultado influidos por la imposibilidad de caracterizar completamente los perfiles plasmáticos de naloxona en personas sanas. Naloxona-3-glucurónido Como media, el AUCINF de naloxona-3-glucurónido aumentó un 220% (IC 90%: 148, 327) en pacientes con insuficiencia renal leve, un 370% (IC 90%: 249, 550) en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 525% (IC 90%: 354, 781) en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Como media, la Cmáx de naloxona-3- glucurónido aumentó un 148% (IC 90%: 110, 197) en pacientes con insuficiencia renal leve, un 202% (IC 90%: 151, 271) en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 239% (IC 90%: 179, 320) en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. En cuanto a la t1/2Z de naloxona-3-glucurónido, como media la variación entre las personas con insuficiencia renal y las personas sanas no fue significativa. Abuso Para no perjudicar las propiedades de liberación prolongada de los comprimidos, Tanonalla no se puede romper, triturar ni masticar, porque ello provoca una rápida liberación de los principios activos. Sin embargo estos comprimidos se pueden dividir en dosis iguales:Tanonalla 10 mg/5 mg, Tanonalla 20 mg/10 mg, Tanonalla 40 mg/20 mg. Además la velocidad de eliminación de naloxona es más lenta cuando se administra por vía intranasal. Ambas propiedades significan que el abuso de Tanonalla no tendrá el efecto pretendido. En ratas dependientes de oxicodona, la administración de hidrocloruro de oxicodona/hidrocloruro de naloxona por vía intravenosa en una proporcion 2:1 produjo síntomas de abstinencia. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad No se dispone de datos de estudios sobre la toxicidad de la combinación de oxicodona y naloxona para la reproducción. En los estudios realizados con los componentes individuales se demostró que oxicodona no tiene efecto sobre la fertilidad ni el desarrollo embrionario inicial en ratas de ambos sexos en dosis de hasta 8 mg/kg de peso corporal y que no indujo malformaciones en ratas en dosis de hasta 8 mg/ kg ni en conejos en dosis de hasta 125 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, en conejos, cuando se utilizaron fetos individuales en la evaluación estadística, se observó un aumento de las variaciones del desarrollo (aumento de la incidencia en las vértebras presacras 27, pares extra de costillas), relacionado con la dosis. Cuando se llevó a cabo una evaluación estadística de estos parámetros con camadas, sólo aumentó la incidencia de vértebras presacras 27 y sólo en el grupo de 125 mg/kg, una dosis que produjo varios efectos farmacotóxicos en las hembras preñadas. En un estudio sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas F1 tratadas con 6 mg/kg/día, estos animales presentaron un peso corporal menor que el de las ratas control, las cuales redujeron el peso materno y la ingestión de alimentos (NOAEL 2 mg/kg de peso corporal). No hubo efectos sobre los parámetros de desarrollo físico, reflexológico y sensorial ni sobre los índices conductuales ni reproductivos. En los estudios convencionales sobre la toxicidad reproductiva con naloxona administrada por vía oral se demuestra que una dosis elevada no fue teratogénica ni embriotóxica/ fetotóxica, y que no afectó al desarrollo perinatal/postnatal. En dosis muy elevadas (800 mg/kg/día), naloxona produjo un aumento de la cifra de crías muertas en el período inmediatamente posterior al parto, en dosis que produjeron toxicidad materna significativa (p. ej.: pérdida de peso, convulsiones). Sin embargo, en las crías que sobrevivieron no se observaron efectos en el desarrollo ni en el comportamiento. No se han realizados estudios de carcinogenicidad a largo plazo con la combinación de oxicodona/naloxona ni con oxicodona sola. En cuanto a naloxona oral, se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad durante 24 meses en ratas tratadas con dosis de hasta 100 mg/kg/día. Los resultados indican que, en estas condiciones, naloxona no es carcinogénica. Oxicodona y naloxona por separado tienen potencial clastogénico en estudios in vitro. Sin embargo, en condiciones in vivo no se han observado efectos similares, ni siquiera en dosis tóxicas. Los resultados indican que se puede descartar con la certeza suficiente que oxicodona/naloxona suponga un riesgo mutágeno para los seres humanos en las concentraciones terapéuticas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Tanonalla 5 mg/2,5 mg comprimidos de liberación prolongada. Núcleo del comprimido: Poli(acetato de vinilo), Povidona, Laurilsulfato de sodio, Sílice coloidal anhidra, Celulosa microcristalina, Esterato de magnesio. Recubrimiento del comprimido: Poli(alcohol vinílico), Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco. Tanonalla 10 mg/5 mg comprimidos de liberación prolongada. Núcleo del comprimido: Poli(acetato de vinilo), Povidona, Laurilsulfato de sodio, Sílice coloidal anhidra, Celulosa microcristalina, Esterato de magnesio. Recubrimiento del comprimido: Poli(alcohol vinílico), Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco, Óxido de hierro rojo (E172). Tanonalla 20 mg/10 mg comprimidos de liberación prolongada. Núcleo del comprimido: Poli(acetato de vinilo), Povidona, Laurilsulfato de sodio, Sílice coloidal anhidra, Celulosa microcristalina, Esterato de magnesio. Recubrimiento del comprimido: Poli(alcohol vinílico), Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco. Tanonalla 40 mg/20 mg comprimidos de liberación prolongada. Núcleo del comprimido: Poli(acetato de vinilo), Povidona, Laurilsulfato de sodio, Sílice coloidal anhidra, Celulosa microcristalina, Esterato de magnesio. Recubrimiento del comprimido: Poli(alcohol vinílico), Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco, Óxido de hierro rojo (E172). 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez Blíster: 2 años. Frascos: 2 años. Caducidad tras la primera apertura: 3 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación Blíster: Conservar por debajo de 25°C. Frascos: Conservar por debajo de 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blíster por presión de Aluminio/PVC/PE/PVDC perforado unidosis resistente a prueba de niños. Blíster pelable de Aluminio/PVC/PE/PVDC perforado unidosis resistente a prueba de niños. Frasco: Frasco de HDPE con tapón de rosca anti-manipulación resistente a prueba de niños. Tamaños de envase Blíster: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 comprimidos de liberación prolongada. Frascos: 50 y 100 comprimidos de liberación prolongada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6Precauciones especiales de eliminación y otrasmanipulaciones Ninguna especial para su eliminación. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Sandoz Farmacéutica, S.A. Centro Empresarial Parque Norte. Edificio Roble. C/ Serrano Galvache, 56 28033 Madrid, España 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Febrero 2017 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre 2017. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/ 11. PRESENTACIÓN, CÓDIGO NACIONAL Y PRECIO Nombre del medicamento CN PVL PVP (IVA) Tanonalla 10 mg/5 mg comprimidos de liberación prolongada EFG, 56 comp 712122 16,26 €* 25,38 €* Tanonalla 20 mg/10 mg comprimidos de liberación prolongada EFG, 56 comp 712132 32,52 €* 50,77 €* Tanonalla 40 mg/20 mg comprimidos de liberación prolongada EFG, 56 comp 712144 65,05 €* 101,55 €* Tanonalla 5 mg/2,5 mg comprimidos de liberación prolongada EFG, 56 comp 712112 8,13 €* 12,69 €* *Para actualizaciones de precios consultar nomenclátor: http://www.mscbs.gob.es/profesionales/nomenclator.do www.conectafarm.es 12. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN (C) Caducidad inferior a 5 años. (E) Estupefaciente. (EFG) Medicamento genérico. (INSNS) Incluido en la oferta del SNS. (R) Receta medica. (T25) Conservar a temperatura inferior a 25ºC 13. CONDICIONES DE LA PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA DEL SNS Financiado por el SNS. Ficha técnica promocional actualizada el 25 de Abril de 2019 .