IM MÉDICO #38

im MÉDICO | 38 49 de lamitadde las pacientes, elmapeadodel GLChace innecesaria la linfadenectomía completa. En lo concerniente a pacientes que puedenpresentarmetástasisparaaórticas aisladasnodetectadas, tales como las portadoras de tumores de alto grado y profunda- mente invasivos, un estudio ha demostrado que las biopsias del GLC detectan más enfermedad ganglionar metastásica que las linfadenectomíaspélvicasy paraaórticas selectivas. Estanociónha sidoconfirmadaenel recientemetanálisisdeseisestudios conmás de 3.500 pacientes, del que también se desprende que el riesgo de recurrencia paraaórtica enpacientes conganglios pélvicos po- sitivos y ganglios paraaórticos no evaluados es de tan sólodel 4%. Tratamiento adyuvante en tumores de alto riesgo Aunque la mayoría de los CEMs pueden ser curados mediante cirugía, algunos tumores en estadios tanto tempranos como avanzados pueden recurrir. Este riesgo ha sido evaluado en diver- sos estudios que han identificado el estadio, grado y tamaño del tumor, el tipo celular, la profundidadde la invasiónmiometrial y la presenciade invasióndel espacio linfovascular como factores que elevan dicho riesgo. Debido a que la quimioterapia y la radio- terapia presentan un beneficio limitado en la prevención de la recurrencia local ydistal, varios ensayos clínicos hanexaminado la combinaciónde ambas. Dedos de estos ensayos puede concluir- se que, si bien en el CEM de alto riesgo en estadios I-II la radiote- rapia externa asegura un buen control local de la enfermedad, la combinaciónconquimioterapianoofrecebeneficiosignificativoen términos de supervivencia global (SG) o libre de progresión (SLP). En pacientes con CEM en estadio III, la combinación sí mejoró la SLP, pero no la SG. Estos estudios también ponen de manifiesto que la combinación presenta mayor toxicidad y reduce la calidad de vida, tanto durante como después del tratamiento. Dado que en los tumores avanzados existe un aumentode riesgode fracaso a nivel distal en las pacientes que sólo reciben radioterapia y de fracaso pélvico en las que sólo reciben quimioterapia, es mani- fiesto que la elección de una adecuada terapia adyuvante post- quirúrgica sigue representando un desafío. En pacientes con este tipo de tumores, el estudio GOG-122 mostró un beneficio tanto en términos de SLP como de SG con doxorubicina y cisplatino cada tres semanas en siete ciclos, seguidodeunciclode cisplatino solo, encomparación con la radioterapia en todo el abdomen. El ensayo de fase II RTOG-9708 demostróque es posible un control locorregional razonable con cisplatino intravenoso en los días 1 y 29 y radioterapia, seguido de paclitaxel y carboplatino durante 4 ciclos de 21 días cada uno. En este ensayo las SLP y SG a los cuatro años alcanzaron el 85 y el 81%, respectivamente. De este yotros estudiosmás recientes sedesprendeque laquimioterapia adyuvanteofrece sumáximobeneficioen los estadios III y IVde la enfermedadyque la radioterapia esmás eficaz enel control local. Tratamiento de la recurrencia La recurrencia sistémica del CEMes generalmente considerada incurable y se asocia amala prognosis. Diversos ensayos clínicos hanevaluadoel impactodemúltiples fármacos enmonoterapia, incluyendo etopósido, paclitaxel, dactinomicina, doxorubicina liposomal, pirazoloacridina, topotecán, oxaliplatino, irofulvén, flavopiridol y bevacizumab y regímenes alternos demegestrol y tamoxifén, obteniéndose tasas de respuesta variables ymodes- tas, del 0 al 31%, y una SLP a los seis meses del 0 al 43%. Aunque la terapia hormonal es una opción tentadora debido a su baja toxicidad y a que el CEM es frecuentemente impulsado por las hormonas, las tasas de respuesta y la SLPobservadas endiversos ensayos sondesalentadoras. Sinembargo, debidoa la regulación cruzada existente entre la vía del receptor de los estrógenos y la de PI3K/AKT/mTOR, un estudio de fase II ha investigado el impacto de la combinación de everolimo y letrozol, hallando beneficio clínico en el 40%de las pacientes y respuesta completa en el 23%. La respuesta se encontró ausente en las pacientes con histología serosa, mientras que fue particularmente elevada en las pacientes con tumores que expresaban receptores de los estrógenos o de la progesterona. Este tratamiento oral fue bien tolerado y no hubo discontinuaciones por toxicidad. Dada esta prometedora respuesta, un ensayo ulterior comparó esta combinación con la formada pormegestrol acetato y tamoxifén, hallandounas similares tasas de respuesta con ambos regímenes y una SLP de 6,4 y 3,8 meses, respectivamente. Inmunoterapia La inmunoterapia en el CEM está actualmente centrada en la inhibición de los check-points inmunológicos, particularmente PD-1. Estamolécula se expresa en la superficie de los linfocitos T que infiltran el tumor e interacciona con su ligando, PD-L1, sito en la célula tumoral. Como consecuencia, el linfocito T queda inactivado, lo que da lugar a la evasión inmunológica que per- mite la progresión del tumor. Aproximadamente la mitad de los tumores evaluados en el estudio de fase Ib KEYNOTE-028 mostraron ser PD-L1+. El tratamiento con pembrolizumab, un anti-PD-1, en esta población conmúltiples tratamientos previos resultó en respuesta parcial en tres de las 24pacientes incluidas y enfermedad estable en otras tres, con unamediana de duración de algo más de 24 semanas. Más de la mitad de las pacientes experimentó algún tipo de toxicidad relacionada con el trata- miento, siendo las más comunes la fatiga, el prurito, la pirexia y la anorexia. Sin embargo, la terapia con pembrolizumab es con- siderada bien tolerada en general y ofrece respuestas duraderas en un subgrupo de pacientes, lo que ha conducido a su apro- bación por parte de las autoridades sanitarias estadounidenses (FDA) en todos los tumores sólidos avanzados con inestabilidad de microsatélites intermedia y en los que presentan grandes defectos en su capacidad de reparar errores de apareamiento de bases nitrogenadas en el ADN. En otro estudio de fase II con pembrolizumab y lenvatinib en pacientes con CEM avanzado hubo respuesta duradera en el 39%, superando ésta los seis meses en el 65%. Estos resultados condujeron a que la FDA declarara esta combinación como terapia innovadora en el CEM avanzado. Actualmente se encuentra en marcha un estudio de fase III que comparará esta combinación frente a doxorubicina o paclitaxel, así como estudios adicionales dirigidos a determinar la eficacia y seguridad de combinaciones formadas por otras inmunoterapias, radioterapia y tratamientos sistémicos. +