IM MÉDICO #34

im MÉDICO | 34 37 José María Moraleda se formó como hematólogo en el Hospital Clínico Universitario de Salaman- ca con el profesor Antonio López Borrasca , con quien realizó su tesis doctoral “y sobre todo formé parte de una escuela de excelentes profesionales y amigos”. En sendas estancias post-doctorales en el Hammersmith Hospital en Londres con el profesor John Goldman y, posteriormente, en el Fred Hut- chinson Cancer Research Center en Seattle con el profesor Donnall Thomas , aprendió el trasplante de progenitores hematopoyéticos y la terapia celu- lar, “que siguen siendo mis principales intereses en asistencia, investigación y docencia”. Con posterioridad, se trasladó a Murcia donde con- siguió una plaza en la Universidad, primero de pro- fesor titular y luego de catedrático de Medicina. En la actualidad, es jefe de Servicio de Hematología y Hemoterapia en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, así como coordi- nador de la Red de Terapia Celular del Instituto de Salud del Carlos III. farmacólogos u oncólogos” , explica Moraleda, que es también coordinador de la Red Española de Terapia Celular del Instituto Carlos III (Red TerCel). El Grupo Español CAR tiene tres objetivos fundamentales. De mano, facilitar la investigación preclínica y clínica con células CAR-T. Un segundo objetivo pasa por establecer mecanismos de colaboración entre los grupos para compartir técnicas y pro- tocolos “para desarrollar CAR-T académicos de la máxima calidad y eficacia con el fin último de poder ofrecerlos a los pacientes del Sistema Nacional de Salud (SNS)”. El tercer objetivo es establecer programas de formación, registros comunes dedatos ybancos de muestras, así comouna interlocuciónpermanente con las autori- dades regulatorias para el desarrollode ensayos clínicos públicos. Inicios Ensayos en los que se viene demostrando que las células CAR-T constituyen “un tratamiento extraordinariamente eficaz” ya que implican “la aplicación inteligente de la tecnologíamás avanzada en ingeniería genética y terapia celular, superando las barreras na- turales que el sistema inmune tiene en la eliminación de las células neoplásicas”. Moraleda recuerda, eneste sentido, cómo “losprime- rosgruposdeinvestigadoreslograroncrearunreceptorsintéticomuy similar al receptor de lacélulaT (TCR), conunamoléculaextracelular de reconocimiento del antígeno diana, formada por un fragmento variable de inmunoglobulina, unida a un dominio intracelular de señalización para la activación del linfocito T, el CD3zeta”. Con posteridad, añade, “los grupos académicos de la Universidad de Pensilvania (grupo de Carl June) y del Memorial Sloan Kettering de Nueva York (Michael Sadelain), entre otros, diseñaron los CAR-T de segunda generación con más señales de co-estimulación (CD3, 4-1BB), que multiplicaron su eficacia, que son los que se han desa- rrolladoenensayos clínicos yqueestánactualmenteenelmercado”. Moraleda explica que también se están realizando continuas mejoras para aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad de los CAR-T en la llamada tercera generación. Futuro “En la actualidad, los CAR-T tienen indicación aprobada en la leu- cemia aguda linfoblástica B y en el linfoma no Hodgkin de célula grandeB, peroyaexistendatosmuyesperanzadores enensayos fase I-II en mieloma múltiple y se están diseñando CAR para linfoma de Hodgkin” , enumera, añadiendo que el futuro ya se enfoca a los tumores sólidos y al desarrollo de CAR-T alogénicos. De hecho, indica que“ recientemente se han publicado datos muy esperanzadores en el mieloma múltiple que hacen prever que será otra indicación aprobada en el futuro próximo”. De igual manera, añade, “se está investigando activamente en el desarrollo de CAR-T para el tratamientodeotras hemopatíasmalignas comoel linfoma de Hodgkin o la leucemia mieloide, y en tumores sólidos como el glioblastoma, el cáncer de mama o el de ovario”. Otras posibles indicaciones en las que se investiga el tratamiento conCAR-T son las enfermedades autoinmunes y las enfermedades infecciosas. Por lo pronto, el procedimiento CAR, según explica Moraleda, se inicia con la recolecciónde leucocitos del pacientemediante una leucoaféresis. “De ese producto celular inicial, se seleccionan en el laboratorio los linfocitosT, quesemodificangenéticamentemedian- te lentivirus o retrovirus para que expresen el receptor antigénico quimérico (CAR) en la superficie celular y las señales de activación intracitoplasmáticas”. Una vez modificados los linfocitos, añade Moraleda, se mezclan con cócteles de citocinas para aumentar su número. “Finalmente se infundenpor vía intravenosa tras haber preparado al paciente con un tratamiento previo, según su enfer- medad, para que los linfocitos CAR-T puedan sobrevivir, proliferar y tengan resultados óptimos”. Resultados En los pacientes con leucemia o linfoma de linfocitos B refrac- tarios o en recaída tras dos tratamientos previos, “los resultados con quimioterapia o agentes biológicos sonmuy pobres y, en estas situaciones tan avanzadas de la enfermedad, los CAR-T han de- mostrado resultados excelentes”, destaca Moraleda. No obstante, recuerda que el tratamiento conCAR-T tiene efectos secundarios graves, “derivados de la destrucción masiva de células tumorales y de la hiperactivación inmune”. En este sentido, explica que “los denominados síndrome de libe- ración de citocinas, síndrome de lisis tumoral y síndrome neuroló- “Implican un cambio de paradigma en el tratamiento de las enfermedades humanas, ya que el tratamiento se realiza con un medicamento celular”