IM MÉDICO #32

im MÉDICO | 32 43 C onel objetivodedescubrir potenciales dianas terapéuticas enel asma severa, en los últimos años ha sidopuesto espe- cial énfasis en la identificaciónde los diferentes fenotipos y endotipos del asma, atendiendo a la presentación clínica y a los mecanismos patofisiológicos, respectivamente. A su vez, los en- dotipos son clasificados comoTh2 bajo o alto, los cuales reflejan el grado de liberación de citoquinas clave, como la interleucina (IL)- 4, IL-5 e IL-13 por parte de las células del sistema inmunitario innato y adaptativo. Asociados a estos endotipos existendiversos biomarcadores, tales como la inmunoglobulina (Ig)E sérica, la periostina y la eosinofilia. Por ello, muchos de los agentes bio- lógicos actualmente disponibles o en desarrollo van dirigidos a estas citoquinas y ofrecen potencial beneficio en pacientes con niveles específicos de estos marcadores. Agentes anti-IL5/IL-5R El asma eosinofílica se caracteriza por un aumento del número de granulocitos eosinófilos en la sangre o en el esputo, así como por la infiltración de estas células en la vía respiratoria. Dado que la IL-5 es una citoquina esencial en la eosinofilopoyesis y en la supervivencia de estas células en los tejidos periféricos, el uso de anticuerpos neutralizantes dirigidos a la IL-5 o a su receptor (IL-5R) aparece comouna estrategia prometedora. Mepolizumab es el primer anti-IL-5 humanizado desarrollado clínicamente. En pacientes con eosinofilia persistente ≥300 células/microlitro o con una proporción de eosinófilos en esputo ≥3%, este agente reduce la frecuencia de exacerbaciones y el usode CS sistémicos. La autorización de comercialización por parte de las autoridades sanitarias estadounidenses estuvo basada en los resultados de los ensayos clínicos CREAM y MENSA, que demostraron una reducción progresiva de las exacerbaciones con el grado de eosinofilia. Esta reducción fue del 52 y del 70% en los pacientes coneosinofilia≥150 y≥500 células /microlitro, respectivamente, sin que se observara beneficio significativo en los pacientes con valores por debajo de 150 células / microlitro. Los estudios más recientes sugieren que el tratamiento con mepolizumab debe ser crónico, ya que su discontinuación resulta en un significativo aumento de las exacerbaciones. Reslizumab, tambiéndirigidoa la IL-5, redujo la frecuenciadeexa- cerbaciones en pacientes con eosinofilia en al menos un ensayo de fase III y mejoró el volumen espirado forzado en un segundo (FEV1) en otros dos. En estos dos últimos estudios reslizumab también aumentó significativamente el control de la enferme- dad. Al igual que en el caso de mepolizumab, el beneficio del tratamiento estuvo condicionadopor la presencia de eosinofilia, siendo esta relación particularmente notable, ya que los pacien- tes con eosinófilos ≤ 400 células / microlitro no se beneficiaron. El anticuerpo monoclonal humanizado benralizumab, dirigido contra la cadena alfa del receptor de la IL-5, induce la depleción de eosinófilos y basófilos. Esta estrategia ha sido desarrollada ante la sospecha de que los anticuerpos anti-IL-5 sean poco efi- caces en la eliminación de los eosinófilos residentes, los cuales puedenobtener señales de supervivencia de otras citoquinas. La interacción de benralizumab con su diana molecular resulta en citotoxicidad mediada por anticuerpo y apoptosis de las células que expresan el receptor, incluyendo los progenitores de los eosinófilos en la médula ósea. Los ensayos de fase III SIROCO y CALIMA, realizados enpacientes conasmamal controlada apesar de estar en tratamiento con CS inhalados y beta agonistas de acción prolongada (LABAs), han demostrado que benralizumab reduce la tasa anualizada de exacerbaciones en pacientes con eosinofilia ≥ 300 células / microlitro y mejora el FEV1, tanto a las cuatro como a las ocho semanas de tratamiento. En este último periodo benralizumab también mejoró significativamente el control de la enfermedad. En pacientes con requerimiento de CS orales para controlar el asma, benralizumab redujo la dosis requerida un 75%, frente a una reducción del 25% con placebo. Así lodemuestran los resultados del ensayode fase III ZONDA, en el que seobtuvieron reducciones de la tasa anualizada de exacer- baciones de hasta el 70%. En este ensayo el usode benralizumab no tuvo impacto significativo sobre el FEV1. En general, los agentes dirigidos a la IL-5 en el asma eosinofílica son bien tolerados, si bien existen ciertas diferencias en la fre- cuenciadeefectos adversos graves. Aunquemepolizumabpuede inducir reacciones de hipersensibilidad, tales como urticaria, angioedema y reacciones en el lugar de la inyección, el riesgo de anafilaxis es similar al del placebo. En contraste, reslizumab sí ha sido asociado a este riesgo, si bien su incidencia es baja y no justifica la obligatoriedad de prescribir noradrenalina intramus- cular de manera concomitante. La supresión de la actividad de la IL-5 tampoco parece tener impacto sobre la inmunidad anti- helmíntica, yaqueno sehaobservadoaumentode las infecciones parasitarias con estos agentes. Actualmentenoexiste consensoacercadecuál de los tres agentes esmás eficazoseguro, debidoprincipalmentea la faltadebiomar- cadores de respuesta al tratamiento y de estudios a largo plazo. Agentes anti-IL4/IL-13 Los agentes dirigidos contra la IL-4 e IL-13 bloquean el proceso por el que los linfocitos B producen inmunoglobulina (Ig)E, un tipode anticuerpoque induce ladegranulaciónde losmastocitos y basófilos y que, por tanto, juega un papel esencial, en el asma alérgica. Elmecanismode acciónde estos agentes también redu- TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS EN EL ASMA BRONQUIAL GRAVE Diana Agente biológico IgE Omalizumab Ligelizumab IL-5/IL-5R Mepolizmab Reslizumab Benralizumab IL-4/IL-13 Tralokinumab Dupilumab