IM MÉDICO #29

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Tresiba100unidades/ml solución inyectableenplumaprecargadaTresiba200unidades/ml solución inyectableenplumaprecargadaTresiba 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho. 2.COMPOSICIÓN CUALITATIVAY CUANTITATIVA. Tresiba 100 unidades/ml solución inyectable en pluma precargada.Una plumaprecargadacontiene300unidadesde insulinadegludecen3mldesolución.1mldesolucióncontiene100unidadesde insulinadegludec*(equivalentesa3,66mgde insulina degludec).Tresiba200unidades/mlsolución inyectableenplumaprecargada.Unaplumaprecargadacontiene600unidadesde insulinadegludecen3mldesolución.1mldesolución contiene 200 unidades de insulina degludec* (equivalentes a 7,32 mg de insulina degludec).Tresiba 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho.Un cartucho contiene 300 unidades de insulina degludec en 3 ml de solución.1 ml de solución contiene 100 unidades de insulina degludec* (equivalentes a 3,66 mg de insulina degludec).*Obtenida en Saccharomycescerevisiae portecnologíadeADNrecombinante.Paraconsultar la listacompletadeexcipientes,versección6.1. 3.FORMAFARMACÉUTICA. Tresiba100unidades/ mlsolución inyectableenplumaprecargadaSolución inyectable(FlexTouch).Tresiba200unidades/mlsolución inyectableenplumaprecargadaSolución inyectable(FlexTouch). Tresiba 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho Solución inyectable (Penfill).Solución transparente, incolora y neutra. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Tratamientodediabetesmellitusenadultos,adolescentesyniñosapartirde1año. 4.2.Posologíayformadeadministración. Posología.Estemedicamentoesuna insulinabasal para administración por vía subcutánea una vez al día,en cualquier momento del día,preferiblemente a la misma hora.La potencia de los análogos de insulina,como la insulina degludec,seexpresaenunidades.Una (1)unidadde insulinadegludeccorrespondea1unidad internacionalde insulinahumana,1unidadde insulinaglargina (100unidades/ml), o1unidadde insulinadetemir. Enpacientescondiabetesmellitustipo2,estemedicamentopuedeadministrarsesolooencualquiercombinaciónconantidiabéticosorales,agonistas del receptor de GLP-1 y bolos de insulina (ver sección 5.1). En pacientes con diabetes mellitus tipo 1,Tresiba debe combinarse con insulina de acción corta/rápida para cubrir las necesidadesde insulinadurante lascomidas. LadosificacióndeTresibavaríaenfunciónde lasnecesidades individualesdecadapaciente.Serecomiendaoptimizarelcontrolglucémico a travésdeunajustede ladosisbasadoenelniveldeglucosaenplasmaenayunas.Puede sernecesarioajustar ladosis sielpacienteaumenta suactividad física,cambia sudieta habitual o sufre una enfermedad concomitante. Tresiba 100 unidades/ml y Tresiba 200 unidades/ml solución inyectable en pluma precargada Tresiba está disponible en dos concentraciones.Enambas,ladosisnecesariaseseleccionaenunidades.Los incrementosdedosis,sinembargo,sondistintosparacadaconcentracióndelmedicamento.•ConTresiba 100 unidades/ml se puede administrar una dosis de 1–80 unidades por inyección,en incrementos de 1 unidad.• ConTresiba 200 unidades/ml se puede administrar una dosis de 2–160 unidades por inyección,en incrementos de 2 unidades.La dosis se proporciona en la mitad del volumen de las insulinas basales de 100 unidades/ml.El contador de dosis muestra el número de unidades con independencia de la concentración y no debe realizarse una conversión de la dosis si se cambia a un paciente a una nueva concentración. Flexibilidadenelhorariodeadministración. Cuandonoesposible laadministracióna lamismahoradeldía,Tresibaofreceflexibilidadrespectoalhorariodeadministraciónde la insulina (ver sección 5.1).Se debe asegurar siempre que pasen un mínimo de 8 horas entre las inyecciones.No hay experiencia clínica con la flexibilidad en el horario de administración de Tresibaenniñosyadolescentes.Para lospacientesqueolvidenadministrarseunadosisesaconsejableque,cuandosedencuentadeello,se laadministreny,acontinuación,reanuden su esquema de dosificación habitual de una vez al día. Inicio. Pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La dosis inicial diaria recomendada es de 10 unidades, seguidas de ajustes individualesen ladosis. Pacientescondiabetesmellitustipo1. Tresibadebeadministrarseunavezaldíaencombinaciónconuna insulinadeacciónrápidayrequiereposterioresajustes individualesen ladosis. Cambiodesdeotras insulinas. Serecomiendaunestrictocontrolglucémicoduranteelcambioy lasprimerassemanasdespuésdelcambio.Puedesernecesario ajustar la dosis y el horario de administración de insulinas de acción rápida o de acción corta administradas de forma simultánea o del tratamiento concomitante con otros antidiabéticos. Pacientescondiabetesmellitus tipo2. Enpacientescondiabetesmellitus tipo2que recibenun tratamientounavezaldíacon insulinabasal,bolo-basal,premezclaso mezcladaporelpaciente,elcambiode insulinabasalaTresibapuedehacerseunidadaunidad,basándoseen ladosisde insulinabasalpreviayajustando ladosisposteriormentede forma individual.Sedebeconsiderarunareducciónde ladosisdel20%enbasea ladosisde insulinabasalpreviaseguidadeajustesdedosis individualescuando:-secambiaaTresiba desde insulinabasaldosvecesaldía.-secambiaaTresibadesde insulinaglargina (300unidades/ml). Pacientescondiabetesmellitus tipo1. En lospacientescondiabetesmellitustipo 1,sedebeconsideraruna reducciónde ladosisdel20%enbasea ladosisde insulinabasalpreviaoalcomponentebasaldeunapautade infusiónsubcutáneacontinuade insulina, conposterioresajustesde ladosisde forma individualen funciónde la respuestaglucémica. UsodeTresibaen combinación conagonistasdel receptordeGLP-1enpacientes con diabetesmellitustipo2. CuandoseañadeTresibaaagonistasdelreceptordeGLP-1,ladosis inicialdiariarecomendadaesde10unidades,seguidasdeajustes individualesen ladosis. Cuandoseañadenagonistasdel receptordeGLP-1aTresiba,se recomienda reducir ladosisdeTresibaun20%paraminimizarel riesgodehipoglucemia.Posteriormente, ladosisse debeajustar individualmente.Poblacionesespeciales. Edadavanzada (≥65años). Tresibasepuedeutilizarconedadavanzada.Esnecesario intensificarelcontrolglucémicoyajustar individualmente ladosisde insulina (versección5.2). Insuficiencia renalyhepática. Tresibasepuedeutilizarenpacientescon insuficiencia renalyhepática.Esnecesario intensificarel controlglucémicoyajustar individualmente ladosisde insulina (versección5.2). Poblaciónpediátrica. Nohayexperienciaclínicaconelusodeestemedicamentoenniñosmenores de1añodeedad.Estemedicamentosepuedeutilizarenadolescentesyniñosapartirde1año (versección5.1).Alcambiarde insulinabasalaTresiba,esnecesarioconsideraruna reducción de la dosis de insulina basal y bolo de insulina de forma individual,para minimizar el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).Forma de administración.Solo se debe administrarporvíasubcutánea.Tresibanosedebeadministrarporvía intravenosa,yaquepuedeprovocarunahipoglucemiagrave.Estemedicamentonosedebeadministrarporvía intramuscular,ya que puede cambiar la absorción.Este medicamento no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.Tresiba no se debe extraer del cartucho de la pluma precargadaauna jeringa (versección4.4).Tresibaseadministraporvíasubcutáneamediante inyecciónenelmuslo, lazonasuperiordelbrazoo laparedabdominal.Siempresedebe rotarelpuntode inyeccióndentrode lamismazonapara reducirel riesgode lipodistrofia.Sedebe instruira lospacientesparautilizarsiempreunaagujanueva.La reutilizaciónde las agujasde lasplumasde insulina incrementael riesgodebloqueode lasmismas, loquepuededar lugara infradosificaciónosobredosificación.Enelcasodebloqueode lasagujas, lospacientesdeben seguir las instruccionesdescritasen las instruccionesdeusoqueacompañanelprospecto (ver sección6.6).Tresiba100unidades/mlyTresiba200unidades/ml solución inyectableenplumaprecargadaTresibavieneenunaplumaprecargada (FlexTouch)diseñadaparaserutilizadacon lasagujasNovoFineoNovoTwist.•Laplumaprecargada con100unidades/mladministra1–80unidadesen incrementosde1unidad.•Laplumaprecargadacon200unidades/mladministra2–160unidadesen incrementosde2unidades. Tresiba100unidades/mlsolución inyectableencartucho.Tresibavieneenuncartucho (Penfill)diseñadoparaserutilizadoconsistemasdeadministraciónde insulinadeNovoNordisk ycon lasagujasNovoFineoNovoTwist. 4.3.Contraindicaciones. Hipersensibilidadalprincipioactivooaalgunode losexcipientes incluidosen lasección6.1. 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo. Hipoglucemia.Laomisióndeunacomidaoelejercicio físico intensonoprevistopuedenproducirunahipoglucemia.Sepuedeproducir hipoglucemiasi ladosisde insulinaesdemasiadoaltaencomparaciónconel requerimientode insulina (versecciones4.5,4.8y4.9).Enniños,sedebe tenercuidadoparaajustar las dosisde insulina (especialmenteen regímenesdebolo-basal)con la ingestadealimentosy laactividad física,conel findeminimizarel riesgodehipoglucemia.Lospacientescuyo controlglucémicomejoraengranmedida(porejemplo,pormediodeterapia insulínica intensiva)puedenexperimentaruncambioensussíntomashabitualesdeavisodehipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad.Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afectena lasglándulassuprarrenales,pituitariao tiroidea,pueden requeriruncambioen ladosisde insulina.Comoocurreconotras insulinasbasales,elefectoprolongadodeTresiba puede retrasar la recuperación de una hipoglucemia. Hiperglucemia. Se recomienda la administración de insulina de acción rápida en situaciones de hiperglucemia grave .. La dosificación inadecuada y/o la interrupción del tratamiento en pacientes con necesidades de insulina puede ocasionar hiperglucemia y potencialmente cetoacidosis diabética. Asimismo,enfermedades concomitantes,especialmente las infecciones,pueden provocar hiperglucemia y,por tanto,aumentar la necesidad de insulina.Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia,piel secayenrojecida,sequedaddeboca,pérdidadeapetitoasícomoalientoconoloraacetona.Endiabetesmellitus tipo1, losacontecimientoshiperglucémicosno tratados pueden acabar dando lugar a una cetoacidosis diabética, la cual es potencialmente mortal.Cambio desde otras insulinas.El cambio de un paciente a otro tipo,marca o fabricantede insulinasedeberealizarbajosupervisiónmédicaypuedehacerqueseanecesariouncambioen ladosis.Combinacióndepioglitazonae insulinas.Cuando lapioglitazona fueutilizadaencombinacióncon insulina,senotificaroncasosde insuficienciacardiaca,especialmenteenpacientescon factoresde riesgodedesarrollar insuficienciacardiaca.Esto se debe tener en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona yTresiba.Si se utiliza esta combinación,se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos. Trastornos oculares.La intensificación del tratamiento con insulina,con una mejora brusca del control glucémico,se puede asociar a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética,mientras que un control glucémico mejorado a largo plazo reduce el riesgo del avance de dicha enfermedad.Cómo evitar errores de medicación.Se debe indicar a los pacientesquecompruebensiempre laetiquetade la insulinaantesdecada inyecciónparaevitarconfusionesentre lasdosconcentracionesdeTresibay tambiénconotras insulinas. Lospacientesdebencomprobarvisualmente lasunidadesmarcadasenelcontadordedosisde lapluma.Por lo tanto,paraquepuedan inyectarsees imprescindiblequeseancapaces de leer dicho contador.Los pacientes invidentes o con visión reducida siempre deben pedir ayuda a otra persona sin problemas de visión y formada en el uso del dispositivo de administración de insulina. Para evitar errores de dosificación y posibles sobredosis, los pacientes y los profesionales sanitarios no deben usar nunca una jeringa para extraer el medicamento del cartucho de la pluma precargada. En el caso de bloqueo de las agujas, los pacientes deben seguir las instrucciones descritas en las instrucciones de uso que acompañanalprospecto (ver sección6.6).Anticuerposanti-insulina.Laadministraciónde insulinapuedeprovocar la formacióndeanticuerpos.Encasos raros lapresenciadeestos anticuerposanti-insulinapuedehacernecesarioelajustede ladosisde insulinaparacorregirunatendenciaa lahiperohipoglucemia.Contenidodesodio.Estemedicamentocontiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa. Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina. Antidiabéticosorales,agonistasdel receptordeGLP-1, inhibidoresde lamonoaminooxidasa (IMAO),betabloqueantes, inhibidoresde laenzimaconversorade laangiotensina (ECA), salicilatos,esteroidesanabólicosysulfonamidas.Lassiguientessustanciaspuedenaumentar losrequerimientosde insulina.Anticonceptivosorales,tiazidas,glucocorticoides,hormonas tiroideas,simpaticomiméticos,hormonadecrecimientoydanazol.Losbetabloqueantespuedenenmascarar lossíntomasdehipoglucemia.Laoctreotiday lanreotidapuedenaumentar o reducir los requerimientosde insulina.Elalcoholpuede intensificaro reducirelefectohipoglucemiantede la insulina. 4.6.Fertilidad,embarazoy lactancia. Embarazo.Nohay experienciaclínicaconelusodeTresibaenmujeresembarazadas.Losestudios sobre reproducciónanimalnohan reveladodiferenciaalgunaentre la insulinadegludecy la insulina humanapor loque respectaa laembriotoxicidad y la teratogenicidad.Engeneral,se recomienda intensificarel controlde laglucemia y lamonitorizacióndemujeresembarazadas con diabetes durante todo el embarazo y cuando se planifica el mismo.Los requerimientos de insulina generalmente disminuyen en el primer trimestre del embarazo y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestre.Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.Lactancia.No hay experienciaclínicaconelusodeTresibadurante la lactancia.En ratas, la insulinadegludecseexcretóen la leche; laconcentraciónen leche fue inferiora laconcentraciónenplasma. Sedesconoce si la insulinadegludec seexcretaen la lechematerna.No seprevénefectosmetabólicosenniños/reciénnacidos lactantes.Fertilidad.Losestudios sobre reproducción animalcon insulinadegludecnohan reveladoefectosadversossobre la fertilidad. 4.7.Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influenciadeeste medicamento sobre lacapacidadparaconduciryutilizarmáquinasesnulao insignificante.Sinembargo, lacapacidaddeconcentraciónyde reacciónde lospacientesdiabéticos se puedeverafectadaporunahipoglucemia.Estopuede suponerun riesgoen situacionesen lasqueestascapacidades seandeespecial importancia (porejemplo,conduciroutilizar máquinas).Sedebeadvertira lospacientesqueextremen lasprecaucionesparaevitarunahipoglucemiamientrasconducen.Estoesparticularmente importanteenaquellospacientes con reducidaonulacapacidadparapercibir lossíntomasdeunahipoglucemia,oquepadecenepisodios frecuentesdehipoglucemia.Sedebeconsiderar laconvenienciadeconducir enestascircunstancias. 4.8.Reaccionesadversas. Resumendelperfildeseguridad.Lahipoglucemia fue lareacciónadversanotificadamás frecuentementeduranteeltratamiento (ver sección“Descripciónde losefectosadversos señalados”másadelante).Tabladeefectosadversos.Losefectosadversosdescritosacontinuaciónestánbasadosen losdatosde los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA.Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención:muy frecuentes ( ≥ 1/10); frecuentes ( ≥ 1/100a<1/10);poco frecuentes ( ≥ 1/1.000a<1/100); raras ( ≥ 1/10.000a<1/1.000);muy raras (<1/10.000)y frecuencianoconocida (nopuede estimarseapartirde losdatosdisponibles). Sistemadeclasificacióndeórganos Frecuencia Reacciónadversa Trastornosdelsistema inmunológico Raras Hipersensibilidad Urticaria Trastornosdelmetabolismoyde lanutrición Muy frecuentes Hipoglucemia Trastornosde lapielydel tejidosubcutáneo Poco frecuentes Lipodistrofia Trastornosgeneralesyalteracionesenel lugardeadministración Frecuentes Reaccionesen lazonade inyección Poco frecuentes Edemaperiférico Descripción de los efectos adversos señalados.Trastorn os del sistema inmunológico. Las insulinas pueden producir reacciones alérgicas. Las reacciones alérgicas inmediatas a la propia insulina o a los excipientes pueden poner en peligro la vida de los pacientes.Se han notificado casos raros de hipersensibilidad (manifestada por hinchazón de la lengua y los labios,diarrea,náuseas, cansancio y prurito) y urticaria derivados del uso deTresiba. Hipoglucemia. Puede aparecer hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relaciónal requerimientode insulina.Unahipoglucemiagravepuedeproducirunestadode inconscienciay/oconvulsionesypuededar lugarauna insuficienciacerebral temporalo permanenteo incluso lamuerte.Lossíntomasdehipoglucemiapor logeneralaparecende forma repentina.Pueden incluirsudor frío,piel fríaypálida, fatiga,nerviosismoo temblor, ansiedad,cansancioodebilidadnohabitual,confusión,dificultadparaconcentrarse,somnolencia,apetitoexcesivo,cambiosen lavisión,cefalea,náuseasypalpitaciones. Lipodistrofia. Puede aparecer lipodistrofia (incluidas lipohipertrofia y lipoatrofia) en el lugar de la inyección.La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta de inyección puedeayudara reducirel riesgodedesarrollarestas reacciones. Reaccionesen la zonade inyección. Sehanproducido reaccionesen la zonade inyección (comohematoma,dolor, hemorragia,eritema,nódulos,hinchazón,cambiodecolor,prurito,caloryabultamientoenel lugarde inyección)enpacientes tratadosconTresiba.Estas reacciones suelen ser leves y transitorias y normalmente desaparecen durante el tratamiento continuado.Población pediátrica.Se ha administradoTresiba a niños y adolescentes menores de 18 años para la investigación de sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2).Se ha demostrado la seguridad y eficacia en un estudio a largo plazo en niños desde 1 hasta menos de 18 años.La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en la población pediátrica no muestran diferencias con respecto a la experiencia en la población diabética general (ver sección5.1).Otraspoblacionesespeciales.Enbasea los resultadosde losensayosclínicos, la frecuencia, tipoygravedadde losefectosadversosobservadosenedadavanzada yen lospacientescon insuficiencia renalohepáticanomuestranningunadiferenciacon lapoblacióngeneral,en lacualexisteunamayorexperiencia.Notificacióndesospechasde reaccionesadversas.Es importantenotificarsospechasde reaccionesadversasalmedicamento trassuautorización.Ellopermiteunasupervisióncontinuadade la relaciónbeneficio/ riesgodelmedicamento.Se invitaa losprofesionalessanitariosanotificar lassospechasde reaccionesadversasa travésdelSistemaEspañoldeFarmacovigilanciadeMedicamentos d eUsoHumano:www.notificaRAM.es . 4.9.Sobredosis. Noesposible fijardefinicionesespecíficas relativasa lasobredosificaciónde las insulinas;sinembargo,sepuededesarrollar hipoglucemiaen fasessecuencialessielpaciente recibeunadosisde insulinasuperiorasus requerimientos:•Losepisodioshipoglucémicos levessepueden tratarconadministración oraldeglucosaoproductosazucarados.Porconsiguiente se recomiendaque lospacientesdiabéticos lleven siempreencimaproductosazucarados.•Losepisodioshipoglucémicos gravesen losqueelpacienteno sepuedeadministrarel tratamientoa símismo sepueden tratarcon inyección intramuscularo subcutáneadeglucagón (0,5a1mg)administrada por una persona entrenada,o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario.Se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagónen10-15minutos.Se recomienda laadministracióndecarbohidratosoralesalpacienteunavez recuperada laconsciencia,a findepreveniruna recaída. 5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos de acción prolongada para inyección.C ódigoATC:A10AE06.Mecanismodeacción.La insulinadegludec seuneespecíficamenteal receptorde insulinahumanayproduce losmismosefectos farmacológicos queesta.Elefectohipoglucemiantede la insulinasedebeaque facilita laabsorciónde laglucosaalunirsea los receptoresde insulinaen lascélulasmuscularesyadiposas,yaque inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.Efectos farmacodinámicos.Tresiba es una insulina basal que forma multihexámeros solubles cuando se inyecta por vía subcutánea,dando lugara la formacióndeundepósitodesdeelqueseabsorbea lacirculaciónde formacontinuaday lenta,produciendoelefectohipoglucemianteplanoyestable deTresiba (ver figura 1).A lo largo de un periodo de 24 horas con el tratamiento de una vez al día,el efecto hipoglucemiante deTresiba,a diferencia del de la insulina glargina,se distribuyóuniformementeentre lasprimerasy lassegundas12horas (AUC GIR,0-12h,SS /AUC GIR,total,SS =0,5). 4 0 12 20 8 15 24 6 5 4 3 2 1 0 Tiempo desde la inyección (horas) Índice de perfusion de glucosa (mg/(kg*min)) Tratamiento IDeg 0,6 unidades/kg Figura1Perfildel índicedeperfusióndeglucosa,estadoestacionariosuavizado -Perfilmedio0-24horas - IDeg100unidades/ml0,6unidades/kg -Ensayo 1987 Laduraciónde laaccióndeTresibaessuperiora42horasdentrodel rangodedosis terapéutico.Esteefectoseestabiliza2–3díasdespuésde laadministraciónde ladosis.Laacción hipoglucemiante de la insulina degludec en estado estacionario muestra una variabilidad día a día cuatro veces más baja en términos de Coeficientes deVariación (CV) del efecto hipoglucemiantedurante0-24horas (AUC GIR, τ ,SS )y2–24horas (AUC GIR2-24h,SS )que la insulinaglargina,ver tabla1. Tabla 1Variabilidad día a día intraindividual en el efecto hipoglucemiante deTresiba e insulina glargina en estado estacionario en pacientes con diabetes mellitus tipo1 Insulinadegludec (N26) (CV%) Insulinaglargina (100unidades/ml) (N27) (CV%) Variabilidaddíaadíaenelefectohipoglucemianteduranteun intervalodedosificación (AUC GIR, τ ,SS ) 20 82 Variabilidaddíaadíaenelefectohipoglucemiantede2a24horas (AUC GIR2-24h,SS ) 22 92 CV:coeficientedevariación intraindividualen%SS:estadoestacionario AUC GIR,2-24h :efectometabólicoen lasúltimas22horasde intervalodedosificación (esdecir,no influidopor insulina i.v.duranteelperiododepreinclusiónconclamp). Elefectohipoglucemiante totaldeTresibaaumentaenproporción linealalaumentode ladosis.Elefectohipoglucemiante totalescomparableparaTresiba100unidades/mly200 unidades/ml tras laadministraciónde lamismadosisde losdosproductos.Nohaydiferenciaclínicamentesignificativaen la farmacodinámicadeestemedicamentoentrepacientes deedadavanzadaypacientesadultosmás jóvenes.Eficaciaclínicayseguridad.Se realizarononceestudiosclínicosmultinacionalesde26o52semanasdeduracióncomoensayos “treat-to-target”,aleatorizados,controlados,paralelosyabiertosen losqueseadministróTresibaa4.275pacientes (1.102condiabetesmellitus tipo1y3.173condiabetesmellitus tipo2).En losensayosabiertoselefectodeTresibasecomprobóenpacientescondiabetesmellitus tipo1 (tabla3),enpacientessin tratamientopreviode insulina (iniciode insulina endiabetesmellitustipo2,tabla4)yenpacientesquerecibieron insulinapreviamente (intensificaciónde insulinaendiabetesmellitustipo2,tabla5)conunhorariodeadministración tanto fijo como flexible (tabla 6).Se confirmó la no inferioridad de la reducción de HbA 1c ,desde el valor inicial hasta el final del ensayo,en todos los ensayos con respecto a todos los comparadores (insulina detemir e insulina glargina [100 unidades/ml]).Mientras que las mejoras en HbA 1c no fueron inferiores en comparación con otras insulinas, respecto a la sitagliptina,Tresiba fue significativamente superior desde el punto de vista estadístico en la reducción de HbA 1c (tabla 5). En un metaanálisis planificado de forma prospectiva en siete ensayos abiertos “treat-to-target” confirmatorios en pacientes con diabetes mellitus tipos 1 y 2,Tresiba fue superior en términos de un menor número de episodios de hipoglucemiaconfirmadasurgidosduranteel tratamiento (impulsadoporunbeneficioen ladiabetesmellitus tipo2;ver tabla2)ydeepisodiosdehipoglucemianocturnaconfirmada encomparacióncon la insulinaglargina (100unidades/ml) (administradasegún ficha técnica).La reduccióndehipoglucemiase logróconunniveldeGPAmedio inferiorconTresiba encomparacióncon insulinaglargina. Tabla2Resultadosdelmetaanálisisdehipoglucemia Hipoglucemiaconfirmada a Índicede riesgoestimado (insulinadegludec/insulinaglargina) Total Nocturna Diabetesmellitus tipo1+ tipo2 (combinadas) 0,91* 0,74* Periododemantenimiento b 0,84* 0,68* Pacientesgeriátricos ≥ 65años 0,82 0,65* Diabetesmellitus tipo1 1,10 0,83 Periododemantenimiento b 1,02 0,75* Diabetesmellitus tipo2 0,83* 0,68* Periododemantenimiento b 0,75* 0,62* Terapiasolobasalenpacientessin tratamientopreviode insulina 0,83* 0,64* *Estadísticamentesignificativo a Lahipoglucemiaconfirmadasedefiniócomo losepisodiosconfirmadosporunaglucosaenplasma<3,1mmol/lopor lanecesidaddelpacientede asistenciade terceraspersonas.Lahipoglucemianocturnaconfirmadasedefiniócomo losepisodiosocurridosentre lamedianochey las6a.m. b Episodiosdesde lasemana16. Noseproduceundesarrolloclínicamentesignificativodeanticuerposanti-insulina trasel tratamientoprolongadoconTresiba. Tabla3Resultadosde losensayosclínicosabiertosenpacientescondiabetesmellitus tipo1 52semanasde tratamiento 26semanasde tratamiento Tresiba 1 Insulinaglargina (100unidades/ml) 1 Tresiba 1 Insulinadetemir 1 N 472 157 302 153 HbA 1c (%) Finaldelensayo 7,3 7,3 7,3 7,3 Cambiomedio -0,40 -0,39 -0,73 -0,65 Diferencia:-0,01 [-0,14;0,11] Diferencia:-0,09[-0,23;0,05] GPA (mmol/l) Finaldelensayo 7,8 8,3 7,3 8,9 Cambiomedio -1,27 -1,39 -2,60 -0,62 Diferencia:-0,33 [-1,03;0,36] Diferencia:-1,66 [-2,37;-0,95] Índicedehipoglucemia (porpacienteyañodeexposición) Grave 0,21 0,16 0,31 0,39 Confirmada 2 42,54 40,18 45,83 45,69 Índice:1,07 [0,89;1,28] Índice:0,98 [0,80;1,20] Nocturnaconfirmada 2 4,41 5,86 4,14 5,93 Índice:0,75 [0,59;0,96] Índice:0,66 [0,49;0,88] 1 Enunapautadiaria+ insulinaaspartparacubrir lasnecesidadesde insulinadurante lascomidas. 2 Lahipoglucemiaconfirmadasedefiniócomo losepisodiosconfirmadosporuna glucosa en plasma <3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas.La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre lamedianochey las6a.m. Tabla4Resultadosde losensayosclínicosabiertosenpacientescondiabetesmellitus tipo2sin tratamientopreviode insulina (iniciode insulina) 52semanasde tratamiento 26semanasde tratamiento Tresiba 1 Insulina glargina (100 unidades/ml) 1 Tre s iba 1 Insulina glargina (100 unidades/ml) 1