El trabajo desarrollado fue posible gracias a la labor conjunta de la Universitat Politècnica de València (UPV), la Universitat de València, el CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) y el de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), además del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF). Publicados sus resultados en la revista Nature Communications, plantean la posibilidad real de monitorizar de forma sencilla y comprender así mejor los procesos relacionados con el envejecimiento. Tal como explica uno de sus investigadores principales, el profesor Ramón Martínez Máñez, doctor en ciencias químicas y subdirector del Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico (IDM) de la UPV.

Ramón Martínez Máñez

Martínez Máñez, que también es director científico del CIBER-BBN, entró en el detalle de la investigación centrada en el estudio del envejecimiento rápido en modelos animales con ratones para su deseable extrapolación futura a humanos. La investigación entronca dentro de la gerociencia, campo muy activo en biomedicina e interesado en el seguimiento del ritmo de envejecimiento y el desarrollo de medios para la medición de los cambios sistémicos susceptibles de comportarse como biomarcadores de la progresión del deterioro ligado a la edad.

El punto de partida fue el propio envejecimiento que se caracteriza por el aumento en la presencia de células senescentes en la mayoría de los órganos que, con el tiempo, provoca la disfunción de los tejidos y se asocia a distintas enfermedades relacionadas con la edad. Se trata de un proceso natural que los investigadores estudian porque esa proliferación de células dañadas lleva a una acumulación anómala que altera las funciones tisulares, acelera el envejecimiento y puede sentar las bases del cáncer. Factores que justifican plenamente el desarrollo de sistemas de detección rápida, sencilla y fiable en lo que respecta a estas células.

Para ello se ha recurrido a un fluoróforo, sustancia fluorescente en estado latente que se ilumina al contacto con la enzima beta galactosidasa, o β-Gal, que se expresa en células senescentes. Iluminación de la molécula que se produce por ruptura del enlace químico que le permite hacerse fluorescente. Con la ventaja de que la molécula pueda ser eliminada fácilmente a través de la orina después de haber sido filtrada por el riñón. De esta forma, la sonda se activa y evidencia la mayor o menor cantidad de material fluorescente, en correspondencia con la abundancia de células senescentes que se hayan detectado en la analítica correspondiente, siendo prueba de mayor o menor envejecimiento así como indicio patológico o no patológico. Dicho fluoróforo es de síntesis nueva y por tanto no estaba originalmente en la naturaleza, sino que fue fruto del trabajo en el laboratorio. Lo que permitió esta estrategia innovadora que persigue el diseño de sondas fluorogénicas (en estado OFF) que puedan ser transformadas por la acción de determinados biomarcadores (por ejemplo, una enzima) en células y tejidos para dar lugar a un producto fluorescente final (en estado ON, altamente emisivo) que pueda difundirse fuera de las células, pero que tenga una rápida eliminación renal, permitiendo así su detección en la orina mediante un simple fluorímetro.

El investigador abundó en el carácter no invasivo de la sonda a la hora de determinar la carga de senescencia del animal durante el empleo también de tratamientos senolíticos mediante sustancias para la eliminación de las células senescentes. La actividad enzimática β-Gal lisosomal se confirma como uno de los indicadores de senescencia celular más utilizados. En consecuencia, recientemente se han diseñado varias sondas para detectar este estado en células aisladas, biopsias y organismos enteros mediante técnicas de imagen. Cabe señalar que la actividad β-Gal asociada a la senescencia no se debe a una enzima β-Gal específica ni a un pH lisosomal diferente, sino a una mayor actividad resultante del aumento de la masa lisosomal y de la mayor expresión de Glb1, el gen que codifica la enzima β-Gal lisosomal. Por lo tanto, el diseño de una sonda específicamente adaptada para detectar exclusivamente la actividad β-Gal de las células senescentes es difícil de conseguir y la mayoría de las sondas actualmente disponibles se basan en el reconocimiento de niveles aumentados de actividad enzimática β-Gal en estas células.

De igual modo, un segundo reto hasta la fecha es desarrollar un biomarcador que pueda monitorizarse fácilmente. Al aplicar un enfoque prometedor en este campo que consiste en detectar biomarcadores a partir de biofluidos fácilmente accesibles utilizando los sistemas de detección más sencillos posibles.

En esta ocasión, quedó fuera del objetivo de este estudio observar aumentos de longevidad u otras magnitudes por la propia naturaleza de la sonda.

Así planteado el trabajo, y como confirmó el profesor Martínez Máñez, el foco sigue puesto en la detección y como ayuda a futuras aplicaciones al monitorizar la senescencia en animales con potencial interés para humanos. Un terreno este último en el que coinciden muchas enfermedades.

De interés también resultó ejemplificar cómo el envejecimiento y los tratamientos senolíticos generan ansiedad en el sujeto tanto humano como animal. Mientras que actualmente se estudian distintas vías de uso de sondas de este tipo en humanos en un recorrido muy cuidadoso a efectos de toxicidad a evitar al llegar a esa cuantificación de la carga de senescencia a calibrar.

Llegar a humanos, que pasa entonces por confirmar que el sistema de sonda sea seguro, con la consiguiente exigencia en tiempo y ensayo de formas alternativas en laboratorio. Actualmente en una búsqueda de otros enzimas asociados a enfermedades desde una amplia experiencia en trabajo con fármacos e igualmente en senescencia y modelos de cáncer a la vista de la que experimentan senescencia replicativa o inducida detectables por fluorescencia.

Finalmente, el profesor razonó que el mito de la inmortalidad no puede salir todavía de su propio encasillamiento como ilusión. No cerrándose la posibilidad a que puedan lograrse algunas aportaciones a la vida media de las personas. Pero de ahí a pensar que es posible lograr dicha inmortalidad o algo parecido a ella, con las tecnologías actuales, no tiene fundamento, como dejó claro este experto.