Es conocido que las células están atravesadas por un complejo sistema de membranas denominado retículo endoplásmático (ER). Es crucial para la producción de biomoléculas y se acumula y degrada continuamente. Esta degradación, conocida como ER-fagia, es promovida por la proteína ubicuitina, que controla muchos procesos en la célula. Si las proteínas implicadas en la ER-fagia son defectuosas, se producen enfermedades neurodegenerativas.

Estas nuevas pistas sobre este tipo de patologías han sido descubiertas por un equipo de investigación internacional dirigido por la Universidad Goethe de Frankfurt (Alemania) (como parte del grupo de investigación EMTHERA) y el Hospital Universitario de Jena cuya publicación figura en la revista ´Nature´.

En el ER se fabrican proteínas, se pliegan en su estructura tridimensional y se modifican, se producen lípidos y hormonas y se controlan las concentraciones de calcio en la célula. Además, forma la base para el sistema de transporte celular, alimenta las proteínas mal plegadas para su eliminación intracelular y hace que las toxinas que han entrado en la célula sean inofensivas.

Proceso de degradación del ER

Los científicos han detectado un proceso llamado ER-fagia (más o menos "autodigestión del ER") es responsable de la degradación del ER. Está involucrado un grupo de proteínas receptoras de señales (receptores) que son responsables de las curvaturas de la membrana del ER y, por lo tanto, de sus múltiples En la ER-fagia, los receptores se acumulan en sitios específicos del ER y aumentan la curvatura de la membrana hasta tal punto que, como consecuencia, parte del retículo endoplásmático se estrangula y se descompone en sus componentes por las estructuras de reciclaje celular. (autofagosomas).

En experimentos de cultivo celular, estudios bioquímicos y de biología molecular, y mediante simulaciones por computadora, el equipo científico dirigido por el profesor Ivan Đikić, de la Universidad Goethe de Frankfurt, probó por primera vez el receptor de curvatura de membrana FAM134B y demostró que la ubicuitina promueve y estabiliza la formación de grupos de proteína FAM134B en la membrana del RE. Así, la ubiquitina impulsa la ER-fagia.

Al respecto, el prof. Đikić explicó que "la ubicuitina hace que los grupos de FAM134B se vuelvan más estables y que la sala de emergencias sobresalga más en estos sitios. La curvatura de membrana más fuerte conduce a una mayor estabilización de los grupos y, además, atrae proteínas de curvatura de membrana adicionales. Así que el efecto de la ubiquitina se refuerza a sí mismo. Para cumplir esta función, la ubicuitina cambia la forma de parte de la proteína FAM134B. Esta es otra faceta de la ubicuitina que realiza una variedad casi increíble de tareas para mantener en funcionamiento todas las diferentes funciones celulares".

La importancia de la ER-fagia se demuestra por enfermedades resultantes de una proteína FAM134B defectuosa. Al respecto, un equipo dirigido por el profesor Christian Hübner, del Hospital Universitario de Jena (Alemania) identificó previamente mutaciones en el gen FAM134B que causan una neuropatía sensorial y autonómica hereditaria muy rara (HSAN), en la que mueren los nervios sensoriales. Como resultado, los pacientes no pueden percibir correctamente el dolor y la temperatura, lo que puede provocar tensiones incorrectas o lesiones que pasan desapercibidas y se pueden cronificar. En una colaboración de larga data entre el Hospital Universitario de Jena y la Universidad Goethe se identificó FAM134B como el primer receptor para la fagia ER.

Las mutaciones en otra proteína de curvatura de membrana llamada ARL6IP1 causan un trastorno neurodegenerativo similar que combina defectos sensoriales con endurecimiento muscular (espasticidad) en las piernas. El equipo científico dirigido por Christian Hübner e Ivan Đikić ahora ha identificado que ARL6IP1 también pertenece a la maquinaria de la ER-fagia y también se ubiquitina durante la ER-fagia.

El prof. Hübner expuso, al respecto que "en ratones que no poseen la proteína ARL6IP1, podemos ver que el RE prácticamente se expande y degenera a medida que las células envejecen. Esto conduce a una acumulación de proteínas mal plegadas o grupos de proteínas, que ya no se eliminan en la célula. Como resultado, las células nerviosas en particular, que no se renuevan tan rápidamente como otras células del cuerpo, mueren, provocando los síntomas clínicos en los pacientes afectados y en los ratones modificados genéticamente. A partir de nuestros datos, planteamos la hipótesis de que los dos receptores de curvatura de membrana FAM134B y ARL6IP1 forman grupos mixtos durante la fagia de ER y dependen unos de otros para controlar el tamaño y la función normales de ER. Se requerirá trabajo adicional para reconocer completamente el papel de la ER-fagia en las neuronas, así como en otros tipos de células".

Con respecto a la comprensión de la ER-fagia, el prof. Đikić se mostró convencido de que: "ahora entendemos mejor cómo las células controlan sus funciones y, por lo tanto, crean algo que llamamos homeostasis celular. En biología, este conocimiento permite una visión fascinante de los increíbles logros de nuestras células, y para la medicina es esencial para comprender las enfermedades, diagnosticarlas a tiempo y ayudar a los pacientes mediante el desarrollo de nuevas terapias".

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