En el cáncer de mama avanzado el tratamiento suele fracasar cuando las células cancerosas se vuelven resistentes a él. Investigadores de Basilea (Suiza) han descubierto un mecanismo que lo explica y han hallado una posible solución al problema en el tratamiento en combinación con un conocido antioxidante que suele utilizarse como expectorante, según publican en la revista ´Cell Reports Medicine´.

Una razón frecuente de que muchas terapias contra el cáncer no produzcan los resultados esperados es que los tumores desarrollan resistencia a la medicación. Este es el caso, por ejemplo, del alpelisib, un fármaco cuyo uso se ha aprobado en Suiza en los últimos años como tratamiento para el cáncer de mama avanzado.

Un grupo de investigación del Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea ha descubierto ahora que la pérdida del gen de la neurofibromina 1 (NF1) provoca una respuesta reducida al alpelisib. Los investigadores también descubrieron que el suplemento dietético N-acetilcisteína restablece la sensibilidad de las células cancerosas a este tratamiento.

En la actualidad, las pacientes con cáncer de mama avanzado y metastásico carecen de opciones terapéuticas eficaces. La vía de señalización PI3K suele estar hiperactiva en el cáncer de mama debido a mutaciones que favorecen el desarrollo tumoral. Por eso se esperaba con impaciencia la aprobación del inhibidor de PI3K Alpelisib.

"Desgraciadamente, resultó que el éxito del medicamento está gravemente limitado por la resistencia --afirma el profesor Mohamed Bentires-Alj, jefe del grupo de investigación--. De ahí que necesitemos urgentemente averiguar más sobre cómo surge la resistencia".

Su equipo buscó la base genética de la resistencia, es decir, qué genes habían cambiado para que las células cancerosas se volvieran resistentes. El resultado es que las mutaciones que desactivaban la producción de la proteína NF1 hacían que los tumores fueran resistentes al tratamiento con alpelisib. Se sabe que la NF1 suprime el crecimiento de los tumores a través de diversas vías de señalización, pero el gen aún no se había relacionado con la resistencia al alpelisib.

Otros experimentos realizados por los investigadores confirmaron que la pérdida de NF1 también provoca resistencia en células cancerosas humanas y en tejidos cultivados a partir de tumores. "Así pues, la ausencia de NF1 es el elefante en la habitación; lo desordena todo dentro de la célula y dificulta el éxito del tratamiento", señala Bentires-Alj.

Un análisis muestra que la pérdida de NF1 afecta a las reservas energéticas de la célula. "Dejan de producir tanta energía utilizando mitocondrias; en su lugar, cambian a otras vías de producción de energía", explica la autora principal del estudio, la doctora Priska Auf der Maur.

Dados estos cambios, los investigadores realizaron experimentos con el conocido antioxidante N-acetilcisteína, que tiene un efecto similar sobre el metabolismo energético y, por tanto, se esperaba que emulara los efectos de la pérdida de NF1. Esta sustancia es un conocido suplemento dietético, así como un ingrediente de muchos medicamentos para la tos.

Sorprendentemente, la N-acetilcisteína tuvo el efecto contrario: restauró la eficacia del alpelisib en las células cancerosas resistentes. De hecho, la aumentó. Esto ocurre a través de una intervención adicional en otra vía de señalización que también desempeña un papel importante en el crecimiento tumoral, como descubrieron los investigadores mediante análisis posteriores.

Curiosamente, la pérdida de NF1 también interviene en la resistencia a otros medicamentos. Una terapia combinada con N-acetilcisteína también podría ser una posibilidad en estos casos.

"Como la N-acetilcisteína es un aditivo seguro y muy extendido, este resultado es muy relevante para la investigación clínica --apunta Bentires-Alj--. En su opinión, una combinación de N-acetilcisteína con alpelisib podría mejorar el tratamiento del cáncer de mama avanzado".

Según señalan, el siguiente paso sería ahora realizar estudios clínicos con pacientes de cáncer de mama para confirmar los efectos positivos observados en el laboratorio.