Investigadores del Centro Basser para BRCA de la Universidad de Pensilvania han descubierto los factores que pueden hacer que los cánceres de mama y de ovario asociados con las mutaciones del gen BRCA1/2 sean más propensos a reaparecer.

Y es que, estas mutaciones predisponen fuertemente a las mujeres a los cánceres de mama y de ovario, y estos cánceres tienen un alto riesgo de recurrencia después del tratamiento inicial. En el nuevo estudio, publicado en ´Nature Communications´, los investigadores compararon un gran conjunto de tumores de pacientes con cáncer de mama y de ovario primario y recurrente asociado a la mutación BRCA1/2, y encontraron múltiples características asociadas con la recurrencia.

Las proteínas BRCA1 y BRCA2 son proteínas clave para la reparación del ADN. Su pérdida funcional deja a algunas células altamente vulnerables al daño del ADN, incluido el daño que desencadena el cáncer. Las mujeres con mutaciones inactivadoras en los genes BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo muy alto de cáncer de mama a lo largo de su vida, así como un riesgo alto de cáncer de ovario.

Algunas mujeres que se enteran de que tienen mutaciones BRCA1/2 optan por la cirugía para extirpar los senos y los ovarios para reducir el riesgo de cáncer, mientras que otras se someten a un seguimiento minucioso para detectar cánceres en las etapas más tempranas.

Desafortunadamente, muchas mujeres se enteran de que tienen una mutación BRCA1/2 solo después de que se ha desarrollado el cáncer de mama o de ovario, a menudo cuando las enfermedades están demasiado avanzadas para curarlas con cirugía.

Estos tumores asociados con la mutación BRCA1/2 a menudo se pueden poner en remisión con quimioterapia y radiación, que aprovechan la menor capacidad de reparación del ADN de los tumores. No obstante, estos tumores tienen un alto riesgo de recurrencia unos años después de que los pacientes completen la terapia de primera línea.

Ante este escenario, en el trabajo los expertos examinaron 67 conjuntos de tumores de mama y de ovario primarios y recurrentes de portadores de la mutación BRCA1/2. Para cada conjunto, compararon las mutaciones de ADN, los patrones de actividad de los genes y otras características de las células tumorales en el tumor primario con el fin de ver cómo estas características diferían del tumor recurrente.

Así, comprobaron que, en los cánceres recurrentes con esta mutación, las células tumorales a menudo han pasado a expresar una isoforma específica de la molécula de ARN mensajero de la proteína BRCA2. Esta isoforma es ligeramente más corta que la longitud normal del ARN BRCA2, lo que se vincula no solo a la recurrencia del cáncer, sino también con una reducción significativa de los tiempos de supervivencia de los pacientes.

De manera similar, los investigadores se sorprendieron al descubrir que la pérdida de la copia normal del gen BRCA1 o BRCA2 en el tumor (denominada pérdida de heterocigosidad) podría variar a lo largo del desarrollo del tumor. De hecho, han encontrado que, en el 25 por ciento de los casos, la pérdida de heterocigosidad puede variar entre tumores primarios y recurrentes, un hallazgo novedoso que solo es posible con tumores primarios y recurrentes coincidentes.