"Para equilibrar la expresión de los genes entre los sexos, en el desarrollo normal, una copia del cromosoma X femenino se inactiva al azar en todo el cuerpo humano. Queríamos saber si este proceso que ocurre en el desarrollo normal se desvía en las células cancerosas masculinas o femeninas genéticamente inestables", explica el autor principal Srinivas Viswanathan, genetista del cáncer y oncólogo médico del Instituto del Cáncer Dana-Farber, en Estados Unidos.

Mediante el uso de conjuntos de datos disponibles públicamente que comprenden miles de muestras de ADN de pacientes con cáncer de todo el mundo, el equipo de investigadores se topó con la alta expresión de XIST, el gen responsable de cerrar la expresión génica en el cromosoma X, en alrededor del 4% de las muestras de cáncer masculino analizadas.

Mientras que el XIST puede expresarse en una fase muy temprana del desarrollo en todos los sexos, se cree que la inactivación del X es un proceso específico de las mujeres en una fase posterior del desarrollo. Anteriormente se había demostrado que algunas células cancerosas femeninas pueden perder la capacidad de desactivar uno de los cromosomas X, lo que conduce a un aumento de la expresión génica ligada al X, pero esta capacidad de inactivación del X sólo se había estudiado principalmente en células femeninas.

Dentro del 4% de las muestras de cáncer masculino anómalo identificadas, el 74% eran de cánceres reproductivos que ya habían demostrado inactivar el cromosoma X, pero eso dejaba un 26% de muestras de otros tipos de cáncer. Entre ellos se encontraban cánceres de hígado, cerebro, piel, corazón, pulmón y tiroides.

"Nos sorprendió mucho este resultado, ya que XIST es un transcrito que se suele utilizar para clasificar los cánceres femeninos, por lo que queríamos asegurarnos de que no se trataba de un mero resultado de una anotación errónea. Sin embargo, vemos que algunos cánceres masculinos de diversos subtipos activan XIST y muestran características de inactivación del cromosoma X", dice Viswanathan.

"Tenemos que ser conscientes de las advertencias de trabajar con este tipo de conjuntos de datos. Estas muestras han estado en manos de muchas personas, y hay más espacio para el error humano --precisa el coautor Cheng-Zhong Zhang, biólogo del cáncer en el Instituto del Cáncer Dana-Farber--. Esta es la mayor fuente de incertidumbre para nosotros; tenemos que ser creativos a la hora de analizar los datos y encontrar controles".

Una posible explicación de por qué se produce este fenómeno es la inestabilidad genética, señalan los investigadores. Los cánceres suelen tener múltiples copias de cromosomas, y si resulta que hay dos cromosomas X en una célula, puede ser necesario inactivar uno de ellos activando el XIST, independientemente de que esa célula sea de un individuo femenino o masculino.

"Otra posibilidad es que haya algunos genes importantes en el cromosoma X que, cuando se silencian, permiten que el cáncer crezca. Lo investigaremos en futuros estudios", apunta Viswanathan.

"En cierto modo, el sexo es el biomarcador por excelencia, ya que subdivide la población humana, pero a menudo no pensamos en cómo las diferencias genéticas entre los sexos pueden informar sobre el pronóstico del cáncer o la respuesta a la terapia", concluye.