Investigadores de la Universidad de Nueva York, Weill Cornell Medicine y el New York Genome Center han desarrollado un enfoque de dos pasos utilizando la secuenciación del exoma completo para concentrarse en los genes y las vías que predicen si los pacientes con cáncer responderán a la inmunoterapia, según el estudio, publicado en ´Nature Communications´.

La secuenciación del exoma completo es un método para organizar la parte del genoma que codifica las proteínas (alrededor de 20 000 genes, o el dos por ciento del genoma) para buscar mutaciones que puedan estar involucradas en la enfermedad.

Estos científicos han desarrollado varios biomarcadores que ayudan a anticipar la respuesta al tratamiento de inmunoterapia, "pero aún existe la necesidad de un modelo predictivo sólido y clínicamente práctico", subrayó Neville Sanjana, profesor asistente de biología en NYU, asistente de neurociencia y fisiología en NYU Grossman School of Medicine, miembro principal de la facultad en el Centro del Genoma de Nueva York y coautor principal del estudio.

Ya se sabe que varios biomarcadores, incluidos la edad, el tipo de tumor y la cantidad de mutaciones encontradas en las células cancerosas, conocidas como carga mutacional del tumor, se correlacionan con las respuestas a la inmunoterapia. La carga mutacional del tumor, que se calcula mediante el análisis de unos pocos cientos de genes, es el predictor mejor establecido y, a menudo, se usa para determinar la elegibilidad de un paciente para los inhibidores del punto de control inmunitario.

Utilización de la secuenciación

Si bien la secuenciación del exoma completo no se usa ampliamente en el tratamiento del cáncer, algunos estudios recientes de inmunoterapias han comenzado a incluir la secuenciación. Estos estudios, unidos, pueden ayudar a aclarar la relación entre los factores genómicos y cómo los pacientes responden a la inmunoterapia.

Los investigadores combinaron datos de seis estudios previos de inmunoterapia de pacientes con melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga y cáncer de cabeza y cuello. La secuenciación del exoma completo estuvo disponible para todos los participantes, que fueron tratados con un inhibidor del punto de control inmunitario (ya sea anti-PD-1 o anti-CTLA-4). Pero, incluso, después de combinar los seis estudios, el número de pacientes (319 en total) seguía siendo relativamente pequeño.

Para solucionar este problema, los investigadores recurrieron a un modelo llamado fishHook que distingue las mutaciones que provocan el cáncer de las mutaciones de fondo, o las mutaciones que ocurren por casualidad pero que no están involucradas en el cáncer. Con este modelo, los investigadores emplearon un enfoque de dos pasos: primero, observaron la secuenciación de todos los pacientes para encontrar cualquier gen con una carga mutacional más alta de lo que esperarían, ajustando factores genómicos como el tamaño del gen o si una pieza particular de El ADN es un punto de acceso conocido que tiende a acumular más mutaciones. Esto arrojó seis genes con cargas mutacionales sospechosamente altas.

Dos de los genes, KRAS, un gen mutado a menudo en el cáncer de pulmón, y BRAF, el gen mutado más comúnmente en el melanoma, se enriquecieron en pacientes que respondieron a la inmunoterapia. Por el contrario, otros dos genes, TP53 y BCLAF1, se enriquecieron en aquellos que no respondieron a la inmunoterapia. BCLAF1 no está bien estudiado, pero estos hallazgos sugieren que los pacientes con mutaciones en BCLAF1 tienen menos probabilidades de responder a los inhibidores del punto de control inmunitario.

"Los resultados sugieren que el uso de diagnósticos más amplios, como el exoma completo o incluso la secuenciación del genoma completo, puede mejorar significativamente nuestra capacidad para predecir quién responderá a la inmunoterapia, esencialmente, mostrando que más datos ayudan a predecir mejor la respuesta al tratamiento", señaló, por su parte, Marcin Imieliński, profesor asociado de genómica computacional y de patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell Medicine, miembro principal de la facultad en el Centro del Genoma de Nueva York y coautor principal del estudio.