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El ciclo de la urea astrocítica en el cerebro determina el deterioro de la memoria en el Alzheimer

Investigadores han descubierto la presencia de un ciclo funcional de la urea en las células en forma de estrella del cerebro de la enfermedad de Alzheimer.

Investigadores del Centro de Cognición y Socialidad, del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), en Corea del Sur, han descubierto la presencia de un ciclo funcional de la urea en las células en forma de estrella del cerebro de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los resultados clave, publicado en la revista ...

Investigadores del Centro de Cognición y Socialidad, del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), en Corea del Sur, han descubierto la presencia de un ciclo funcional de la urea en las células en forma de estrella del cerebro de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los resultados clave, publicado en la revista ´Cell Metabolism´, apuntan al papel del ciclo de la urea en la eliminación de la placa amiloide-beta, y al deterioro de la memoria causado por el consiguiente exceso de GABA, amoníaco y producción de H2O2. El silenciamiento específico de la enzima ODC1 en el modelo de ratón de la EA rescata el deterioro de la memoria y puede ser una potencial nueva diana terapéutica contra la enfermedad.

El número de ancianos que padecen la enfermedad de Alzheimer ha aumentado rápidamente en las últimas décadas. Durante mucho tiempo, los científicos creyeron que los agregados mal plegados de la proteína beta-amiloide se acumulan y forman placas en el cerebro, lo que provoca la pérdida de memoria y la muerte neuronal. Sin embargo, los recientes fracasos de los ensayos clínicos indican la imperiosa necesidad de comprender el eslabón perdido entre las placas de proteína beta-amiloide y los síntomas de la enfermedad, un fenómeno que se ha estudiado durante más de décadas.

Los investigadores dirigidos por el director C. Justin LEE, del Centro de Cognición y Socialidad, han profundizado en este tema. En 2020 el grupo publicó en la revista ´Nature Neuroscience´ que las células en forma de estrella del cerebro, llamadas astrocitos, están muy implicadas en la enfermedad de Alzheimer y su progresión. Impulsado por este descubrimiento, el grupo trató de seguir explorando la conexión molecular que subyace a la respuesta astrocítica.

Tras estudiar las vías celulares básicas y cómo cambian en los astrocitos en forma de estrella del cerebro, el equipo del SII ha encontrado ahora el eslabón perdido: la conversión de beta-amiloide en urea en el cerebro.

El ciclo de la urea es ampliamente estudiado y comprendido como una vía metabólica importante en el hígado y los riñones, como parte de nuestros procesos digestivos y excretores. En el hígado, el ciclo de la urea convierte el amoniaco, un producto tóxico de la digestión de las proteínas, en urea, que es fácilmente excretada por nuestros riñones en forma de orina.

Sorprendentemente, estudios anteriores han informado de un aumento de la urea en el cerebro de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer, lo que llevó al equipo del SII a preguntarse si el ciclo de la urea desempeñaba algún papel en la patología de la enfermedad. Para su sorpresa, descubrieron que el ciclo de la urea se "enciende" en los astrocitos del cerebro de los enfermos de Alzheimer, para limpiar los agregados tóxicos de beta amiloide y eliminarlos en forma de urea.

Sin embargo, esto no es tan beneficioso como parece. El grupo descubrió que la activación del ciclo de la urea provoca la producción de ornitina, otro metabolito que se acumula en la célula y necesita ser limpiado. Los esforzados astrocitos producen la enzima ornitina descarboxilasa 1 (ODC1) en estas condiciones para ocuparse de la ornitina acumulada y convertirla en putrescina. En consecuencia, aumentan los niveles del neurotransmisor ácido ?-aminobutírico (GABA), así como subproductos tóxicos como el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el amoníaco en el cerebro.

Este amoníaco vuelve a alimentar el ciclo de la urea y continúa este proceso, provocando una acumulación cada vez mayor de subproductos tóxicos. Los altos niveles de GABA liberados por estos astrocitos ejercen una acción inhibidora sobre la transmisión neuronal, contribuyendo a la reveladora pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.

En el mencionado estudio del grupo de 2020 se descubrió que el peróxido de hidrógeno era el principal factor causante de la grave reactividad de los astrocitos enfermos, provocando la muerte de las células neuronales. Ahora, los nuevos hallazgos de este estudio explican con precisión cómo el aumento del GABA, el H2O2 y el amoníaco contribuyen y agravan la pérdida de memoria y la muerte de las células neuronales asociadas a la enfermedad de Alzheimer.

El primer autor, JU Yeon Ha, explica que, "durante años, los científicos han debatido sobre el papel beneficioso y perjudicial de los astrocitos reactivos, y con los hallazgos de este estudio, somos capaces de demarcar claramente el ciclo beneficioso de la urea y la conversión perjudicial de la ornitina en putrescina y GABA, aportando así pruebas de la naturaleza dual de los astrocitos en el cerebro de la Enfermedad de Alzheimer".

El grupo siguió experimentando para explotar este nuevo conocimiento. Descubrieron que el silenciamiento del gen específico de los astrocitos de la enzima Ornitina Decarboxilasa 1 en un modelo transgénico de ratón con enfermedad de Alzheimer era capaz de detener la producción excesiva de GABA y la inhibición neuronal en el hipocampo del cerebro del ratón.

Estos animales obtuvieron mejores resultados en tareas de comportamiento relacionadas con la memoria, recuperándose casi por completo de la pérdida de memoria asociada a la EA tras la eliminación de la ODC1. Además, el número de placas de beta-amiloide era significativamente menor en los cerebros de los ratones silenciados con el gen ODC1, lo que indica que el ciclo de la urea funcionaba más eficazmente para eliminar la proteína acumulada sin provocar la acumulación de subproductos nocivos como el H2O2, el GABA y el amoníaco.

C. Justin LEE, autor correspondiente del estudio, subraya que, "con los resultados de este estudio, se pudo finalmente delinear la vía que vincula las placas de beta amiloide con la reactividad astrocítica, descubriendo por primera vez la presencia de un ciclo de la urea funcional en los astrocitos reactivos. También hallamos un aumento de los niveles de la enzima ODC1 en los cerebros de pacientes humanos con EA --prosigue--, lo que plantea la posibilidad de trasladar los resultados de nuestro estudio en ratones a los seres humanos e indica que la ODC1 puede ser una nueva y potente diana terapéutica contra la enfermedad, cuya inhibición podría eliminar las placas de beta amiloide, así como mejorar la memoria".

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