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p63, regular la producción de glucosa y la sensibilidad a insulina

El nuevo avance del grupo Metabolismo Molecular del CiMUS de la USC ofrece nuevas pistas en el tratamiento de la diabetes en el contexto de la homeostasis de la glucosa en el hígado.

Investigadores del grupo de Metabolismo Molecular del CiMUS de la USC, que dirige Rubén Nogueiras, han desvelado las claves del comportamiento de la proteína p63, la "prima" de la p53, esencial en la ...

Investigadores del grupo de Metabolismo Molecular del CiMUS de la USC, que dirige Rubén Nogueiras, han desvelado las claves del comportamiento de la proteína p63, la "prima" de la p53, esencial en la comprensión de los procesos fisiológicos que regulan la producción hepática de glucosa, fundamental para entender y prevenir la diabetes. Lo sorprendente de este hallazgo es que, frente al anterior descubrimiento del mismo grupo del papel positivo de la p53, la p63 actúa como regulador negativo de la producción de glucosa. El trabajo, cuyas autoras principales son María J. González Rellán y Eva Novoa, acaba de publicarse en la revista Gut.

El potencial terapéutico de esta familia de proteínas

La proteína p63 pertenece a la familia de factores de transcripción de p53, ampliamente estudiados en el campo de la oncología, por sus importantes funciones como reguladores de la proliferación tumoral. Concretamente, el papel de p63 se había definido hasta la fecha como un importante factor de transcripción de la pluripotencia de las células madre, siendo fundamental para el desarrollo de las células epiteliales. Sin embargo, no se había estudiado el posible papel de p63 en la producción hepática de glucosa en condiciones fisiológicas.

En el presente estudio se describe que p63 es un factor de transcripción esencial para regular la producción hepática de glucosa durante el ayuno y tras la ingesta de alimentos. Concretamente, los niveles hepáticos de p63 disminuyen drásticamente durante el ayuno, permitiendo que el hígado pueda realizar la producción de glucosa. Por el contrario, tras la ingesta de alimentos, cuando los niveles de glucosa en sangre se incrementan de forma abrupta, p63 incrementa su expresión en el hígado, inhibiendo la producción hepática de glucosa, proceso fundamental para regular los niveles de glucosa en sangre de los individuos.

Específicamente, en este estudio se describe que p63 es un regulador negativo de SIRT1, una de las proteínas más importantes implicadas en la producción de glucosa. Además, se identifica a p63 como un factor de transcripción clave para el correcto funcionamiento de la insulina en el hígado: la falta de p63 hepático genera resistencia a insulina, mientras que un incremento de los niveles de p63 aumentan la sensibilidad a la hormona.

Cara y cruz de la producción hepática de la glucosa

"Los factores de transcripción p53, p63 y p73 son "primos", miembros de la misma familia. La comunidad científica los ha estudiado durante años (sobre todo a p53) en relación con su papel en la regulación tumoral. En este contexto, curiosamente, según el tipo celular o el tipo de tumor, p53 y p63 se pueden "aliar" y luchar juntos contra él, o bien tener funciones radicalmente opuestas: uno intenta frenar al tumor y el otro le ayuda, simultáneamente. Desde el punto de vista de la biología molecular, esta característica es muy importante porque hay dos factores de transcripción muy parecidos estructuralmente, pero que pueden, según el contexto, hacer cosas muy opuestas", explica la investigadora del CiMUS María J. González Rellán.

p53 es imprescindible para que el hígado produzca glucosa durante el ayuno. "Nuestros modelos in vivo e in vitro nos mostraban cómo si eliminábamos p53 en el hígado, los individuos sufrían hipoglucemia. Por el contrario, si aumentábamos los niveles de p53, el hígado producía más glucosa. Además, las hormonas que estimulan la producción de glucosa (glucagon, adrenalina y cortisol) no eran capaces de funcionar si no había p53 en el hígado. Y finalmente, pasamos a estudiar qué ocurría en el estado patológico de un paciente con diabetes. Estos pacientes se caracterizan porque tienen la producción hepática de glucosa incrementada y descontrolada. Aquí encontrábamos que los niveles de p53 estaban muy altos, sugiriendo que quizás estuviese contribuyendo a la hiperglucemia de los pacientes con diabetes", continúa González Rellán.

p63 es un regulador negativo de la producción hepática de glucosa. Esto quiere decir que cuando los niveles de p63 son bajos, suben los niveles de glucosa en sangre; y cuando los niveles de p63 en el hígado son altos, bajan los niveles de glucosa en sangre. "Lo que ahora hemos descubierto es que p63 se comporta de forma antagónica a p53. Mientras que p53 promueve la producción hepática de glucosa, lo que hace p63 es inhibirla cuando es necesario, por ejemplo, después de las comidas, para evitar la hiperglucemia. Además, vimos que la insulina, que es la principal hormona que inhibe la producción hepática de glucosa, funciona a través de p63, y cuando este factor de transcripción falta, la insulina no puede ejercer de forma efectiva su inhibición, por lo que la producción hepática de glucosa permanece alta (aunque haya insulina presente). En los pacientes con diabetes encontramos que los niveles de p63 están muy, muy bajos. Y entendemos que, si este represor de la producción hepática de glucosa está tan bajo, posiblemente esté contribuyendo al fenotipo que se observa en estos pacientes: hiperglucemia y producción de glucosa descontrolada", concluye la investigadora del CiMUS, María J. González Rellán.

"Nuestra misión nunca ha sido comparar a p53 y p63, sino que los hemos estudiado por separado, movidos porque no se sabía nada de ellos en el contexto de cómo se regula la homeostasis de la glucosa en el hígado, y hemos llegado a descubrir que tiene funciones opuestas, muy importantes, que no se predecían, y que han sido algo muy muy importante en el campo", aclara Eva Novoa, coautora principal del trabajo.

Finalmente, en el estudio se muestra como los niveles de p63 se encuentran significativamente disminuidos en el hígado de los pacientes con diabetes tipo 2, por lo que supone un avance en el estudio de la patología, ya que aporta una visión completamente nueva e inesperada de cómo se regula la producción de glucosa en el hígado.

El estudio dirigido desde el CiMUS cuenta con la colaboración de diferentes grupos de investigación del Centro de la USC, del CIBEROBN, la Clínica Universidad de Navarra, así como de grupos internacionales de Alemania, Suiza, Francia y Alemania.

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