Las resistencias secundarias a las terapias dirigidas aún son una meta a batir en cáncer de pulmón


27-11-2020
Resistencias primarias y secundarias, junto a la búsqueda de biomarcadores y nuevas dianas en las alteraciones moleculares en cáncer de pulmón, hacen más necesarias que nunca las terapias dirigidas para optar a mejores tasas de supervivencia libre de progresión. Según la mesa 5 del simposio educacional del GECP en 2020.
 

La tercera jornada del décimo simposio educacional del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP), versó sobre las terapias dirigidas en Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM) avanzado además de las estrategias actuales frente a los mecanismos de resistencia de los tumores.La doctora Margarita Majem, oncóloga médica del Hospital Universitario de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, destacó el alto grado de los ponentes de la sesión.

Acompañó a esta especialista el doctor Enric Carcereny, oncólogo del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona), para quien poner en conexión las diferentes mutaciones en CPNM y las terapias dirigidas disponibles apuntan a un abordaje más preciso y personalizado de este tipo de tumores de células de pulmón no pequeñas.

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Dr Joaquim Bosch

El doctor Joaquim Bosch, oncólogo del Hospital Universitario Dr. Josep Trueta de Girona, expuso los mecanismos de resistencia a los tratamientos en mutaciones EGFR, ALK, ROS y BRAF. Para ello, distinguió entre la resistencia primaria, o de novo, y la secundaria, o adquirida, que aparece muchas veces a los 12 ó 24 meses de iniciado el tratamiento, casi de manera inevitable en el estado de la medicina actual.

Según el doctor Bosch, la resistencia primaria es poco frecuente en mutación EGFR, dado que no supera el 10%. Mientras que la resistencia secundaria, que actualmente no se puede evitar, implica a diversos mecanismos moleculares como son las segundas mutaciones en el dominio quinasa, la activación de otras vías de senañización, la transición epitelio mesénquimal (EMT) y otros fenómenos.

Junto a aspectos farmacocinéticos como la capacidad de cada fármaco para alcanzar el Sistema Nervioso Central (SNC). Contando con novedades en biomarcadores como ROS1 y BRAF para mejorar el diagnóstico y poder beneficiarse de los ensayos clínicos cuando los fármacos no están financiados.

En su exposición discursiva, Bosch explicó que, en terapias dirigidas, una de las primeras consideraciones a tener en cuenta es que los factores farmacinéticos no limiten la funcionalidad del fármaco. Donde los inhibidores de ALK, por ejemplo, permiten un buen control a nivel del sistema nervioso central (SNC).

Respecto a los biomarcadores, estimó que aún se sitúan por debajo de lo esperado, como ocurre en ROS1 y BRAF. Con el problema que supone que los inhibidores del segundo no estén financiados y que sólo se pueda optar a ellos dentro de ensayos clínicos.

Concluyó este oncólogo con que todavía falta tecnología suficiente para saber qué fármaco es más sensible a cada mutación. Y que a veces no hay más solución que subir la dosis de cada medicamento en cuestión, a veces un poco a ciegas.

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Dra Enriqueta Felip

La doctora Enriqueta Felip, del Hospital Universitario Vall d´Hebrón de Barcelona dedicó su charla a las nuevas dianas en las alteraciones HER2, MET, NTRK y RET. Con la buena noticia de que los pacientes incluidos en las cohortes de estudio muestran tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) desconocidas hasta el momento. A partir de tratamientos y combinaciones que deben tener como ventajas de las terapias dirigidas: la potencia, el carácter selectivo, el nivel de toxicidad y la afectación que pueden producir a nivel neurológico en el SNC.

En un contexto en el que los principales desafíos vienen del genotipado y las posibles opciones de tratamiento que se puede ofrecer a los pacientes en función de sus alteraciones moleculares.

Esta oncóloga afirmó que se dan mutaciones del 20% en HER2, gen en el que amplificación y mutación no suelen coincidir. Con fármacos bien conocidos, como se comprobó en la edición de ASCO de este año, como Trastuzumab, con un 62% de respuesta radiológica y Afatinib, con resultados inferiores a los esperados, y Pyrotinib después de platino, quimioterapia, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 6,9 meses.

En alteración MET, que supone el 5% de los pacientes con CPNM, como resistencia adquirida, se refirió a Crizotinib y otros ihibidores más selectivos. Tales como Capmatinib, Tepotinib (Estudio Vision) y Savolitinib.

Sobre la mutación en NTRK citó Larotrectinib, con indicación en tumores de glándulas salivares y pulmón, además de otras localizaciones orgánicas. Aparte de Entrectinib, con buenos datos de respuesta (60%) y también en afectación cerebral.

Como última alteración molecular, mencionó la poco frecuente RET (1%), donde Selpercatinib, después de quimioterapia (platino) ofreció un 64% respuesta, traducida en 16 meses mediana de supervivencia libre de progresión. Frente al 55% de respuesta observado con Pralsetinib,

Finalmente, la doctora Felip consideró que hacer ajustes de tratamiento según toxicidad y coste suele ser una buena estrategia en CPNM y otros tumores.

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Dra Rosario García Campelo

La doctora Rosario García Campelo, oncóloga médica del Hospital Universitario de A Coruña, actualizó la información disponible sobre la mutación en RAS. Para ello, recordó que la proteína KRAS resulta esencial para la proliferación celular, tanto sana como en estado mutado, no sólo en neoplasias de pulmón de células no pequeñas, sino también en tumores malignos colorrectales y de pancreas. Por lo que planteó interrogantes aún no resueltos en las grandes citas de la Oncología mundial en 2020, como si sus inhibidores, los inhibidores de la mutación KRAS G12C, pueden o no penetrar en el SNC. Así como, si la inhibición de esta mutación puede ser una terapia agnóstica del tumor.

También se preguntó García Campelo sobre los mecanismos ocultos que motivan que existan tasas diferentes de respuesta entre los pacientes con CPNM y los pacientes con cáncer colorrectal, a favor de estos últimos, a pesar de que ambos grupos presentan mutación en KRAS.

De igual modo, se cuestionó sobre los mecanismos de resistencia que aparecen después de la inhición de KRAS G12C. Mediante unos inhibidores sobre los que es necesario calibrar su tolerabilidad, efectos sinérgicos y potencial para vencer las resistencias tumorales.

En ese terreno, la oncóloga del hospital gallego estimó que los casos de CPNM con ciertas mutaciones presentan KRAS G12C en una proporción levemente inferior a uno de cada ocho pacientes. Donde la inhibición de KRAS G12C representa una interesante vía de investigación en este tipo de tumores, asegurándose un puesto fijo en la investigación clínica. Con atención también a que los biomarcadores sean los exploradores de las terapias dirigidas. Además de tener presente que la detección de KRAS puede realizarse tanto en biopsia líquida como de tejido y ser evaluada esta esta proteína alterada tanto en paneles de genes únicos o multigénicos. Sobre todo, teniendo en cuenta que KRAS G12C es la mutación en cáncer de pulmón.

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Dres Andrés Felipe Cardona y Juan Coves

Durante el coloquio, el doctor Andrés Felipe Cardona, del Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá (Colombia) explicó que abundan los pacientes con alteraciones en tumores de células pequeñas en el registro de tumores de América Latina. Donde persiste la preocupación por la penetración neurológica y el criterio de coste-efectividad en pacientes pueden llegar a los diez años de supervivencia.

Finalmente, el doctor Juan Coves, del Hospital Son Llàtzer de Palma de Mallorca, propuso secuenciar y biopsiar a todos los pacientes con mutaciones, dentro de desembolsos asumibles. Mientras que, respecto a los mecanismos de resistencia en ALK, la disyuntiva es dar un fármaco con mucha contundencia o actuar de forma más pautada. Pidió, por otro lado, que los dosieres de información sobre fármacos que ofrecen los laboratorios, también incluyan información sobre las resistencias conocidas a los fármacos y sobre cuando procede secuenciar o si basta con biopsiar.