Un equipo del Instituto de Investigación del Hospital Clínico de València (Incliva) coordinado por Pilar Eroles, directora del Laboratorio de Biología Molecular y Celular en Cáncer dentro del grupo de Biología en Cáncer de mama y miembro del CIBER de cáncer (CIBERONC), ha relacionado una familia de microRNAs (miRNA-449 a b y c) con la resistencia a la doxorubicina en cáncer de mama triple negativo, uno de los subtipos de cáncer de mama más agresivos.

Según los datos del estudio, titulado `The miRNA-449 family mediates doxorubicin resistance in triple negative breast cancer by regulating cell cycle factors´ y publicado en Scientific Reports, estos microRNAs están aumentados tras el tratamiento con la doxorubicina cuando las células son sensibles al tratamiento, pero no se modifican cuando las células presentan resistencia a la quimioterapia.

El trabajo también confirma un cambio diferencial de la expresión de dos factores relacionados con el daño al ADN (E2F1 y E2F3) en células sensibles o resistentes a la doxorubicina cuando se aplica el tratamiento.

El estudio se enmarca dentro de la línea de investigación del cáncer de mama triple negativo desarrollada en el grupo de Pilar Eroles y centrada en el conocimiento de los mecanismos de resistencia y en el estudio de la biología de este tumor para buscar posibles dianas terapéuticas.

Nuevos parámetros para determinar la resistencia a la doxorubicina

Para desarrollar este trabajo se tomó como base un estudio publicado en 2015 que analizaba los microRNAs modificados en respuesta al tratamiento con doxorubicina.

Tal y como ha explicado la investigadora "en un estudio previo evaluamos los cambios producidos en las células cancerígenas tras el tratamiento con doxorubicina. Entre los microRNAs modificados destacaba la familia de microRNAs 449 (a, b, c). En el presente trabajo hemos profundizado en la relevancia que tiene esta familia en la respuesta a doxorubicina en cáncer de mama. Para ello hemos alterado los niveles de estos microRNAs y evaluado los parámetros celulares que se modifican, siendo los cambios en el ciclo celular y sus reguladores los más relevantes".

En esta ocasión, se han combinado estudios in vitro con la validación en muestras de pacientes. "Además de los datos del estudio previo hemos utilizado una línea celular resistente a la doxorubicina generada en laboratorio. A nivel de pacientes, hemos utilizado 12 muestras en las que se ha evaluado los cambios a nivel de proliferación y de apoptosis celular (muerte celular programada) tras el tratamiento. También hemos aprovechado la información disponible en bases de datos públicas para analizar la implicación de estos microRNAs en la supervivencia de las pacientes", ha explicado.

El estudio publicado en Scientific Reports abre las puertas a otros trabajos para descubrir nuevos indicadores que ayuden a conocer cómo responderán los pacientes al tratamiento.

"Este trabajo es complementario a otra investigación de nuestro equipo publicada recientemente en Clinical Epigenetics. Las dos investigaciones nos han permitido conocer mejor la biología del cáncer de mama triple negativo y predecir su respuesta. Sin embargo, mientras que la anterior se centraba en la respuesta de las pacientes, ésta última ha tenido como objetivo profundizar en el mecanismo de acción de estos microRNAs, en cómo regulan diferentes genes y afectan al ciclo celular, a través del estudio in vitro de líneas celulares", ha añadido.

Un fármaco ampliamente utilizado en quimioterapia

La doxorubicina es un quimioterápico que se intercala en el ADN. Afecta especialmente a las células que se dividen con mayor rapidez como las cancerígenas, que tienen la capacidad de proliferar de forma incontrolada. De ahí que sea un medicamento usado para tratar diferentes tipos de tumores, entre ellos el cáncer de mama triple negativo, el cáncer de pulmón o la leucemia.

"La doxorubicina suele usarse cuando no existe un tratamiento específico porque afecta más a las células que se dividen rápido. En el caso del cáncer de mama triple negativo su agresividad está relacionada con la rápida proliferación celular. El problema de este subtipo es que no tenemos una diana específica para inhibir el crecimiento del tumor, por lo que es más difícil de controlar y existe índice de recaía más elevado", ha incidido Pilar Eroles.

Sin embargo, la doxorubicina afecta tanto a las células cancerígenas como a aquellas sanas o "normales" que también se dividen, pero más lentamente.

"Ese es el origen de muchos efectos secundarios de la quimioterapia. Por eso es tan importante encontrar nuevas dianas terapéuticas que nos ayuden no sólo a mejorar los resultados de los tratamientos, sino también a disminuir sus efectos secundarios. Sabemos que las particularidades de cada paciente son diversas y que los tratamientos no son válidos para todos. El futuro se dirige hacia una terapia personalizada en la que cada vez tendremos más certeza sobre cómo responde un tumor y qué dianas son las mejores para atacarlo". "Cuanto más conozcamos sobre la biología de un tumor, mejor podremos tratarlo. Todavía queda trabajo para aplicar estos descubrimientos a la práctica clínica diaria, pero todo va encaminado en esa dirección", ha concluido Eroles.