A pesar de los notables avances en la terapia de la diabetes mellitus (DM), la reducción de años de vida como consecuencia de la insuficiencia renal crónica (IRC) asociada a esta enfermedad ha aumentado un 25% en la última década. Por ello, la prevención de la aparición de la IRC y la reducción en la tasa de declive de la función renal son consideradas una prioridad. Aunque se han realizado estudios al respecto con los nuevos antidiabéticos, la mayoría de ellos ha mostrado menor eficacia o tolerabilidad que el tratamiento estándar, consistente en el bloqueo del sistema de la angiotensina, el cual reduce la albuminuria de manera efectiva en la IRC. Esto ha resultado en que la enfermedad renal en la DM sea tratada a través de la reducción de la glucemia proporcionada por los nuevos fármacos. Agonistas del receptor de GLP-1.

Este grupo de péptidos homólogos a GLP-1 se caracteriza por ser resistente a la acción de la dipeptidil-peptidasa IV y está indicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) > 30 ml/ min y, en algunos casos, en la IRC de grado 4. El metanálisis de los cuatro mayores estudio aleatorizados con lixisenatida, liraglutida, exenatida de liberación prolongada y semaglutida arroja una significativa reducción de la mortalidad y riesgo cardiovascular, así como de la mortalidad por cualquier causa. A estos beneficios se añaden los metabólicos, tales como reducción de peso, de la presión arterial sistólica y de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

En el estudio con liraglutida, que incluyó a más de 9.000 pacientes, el riesgo renal compuesto por la aparición de macroalbuminuria, duplicación de los niveles de creatinina, reducción de la TFG por debajo de los 46 ml/min o trasplante o muerte por causas renales, se redujo un 22%. El análisis post- hoc de los datos globales reveló una reducción en la tasa de declive renal un 2% inferior a la del grupo placebo. Aunque esta reducción tiene poco impacto clínico, en los pacientes con función renal comprometida ya al inicio el declive anual de la TFG fue del doble en el grupo tratado con placebo.

No obstante, no hubo diferencias en cuanto al riesgo de desarrollar IRC en estadio final. Resultados similares han sido obtenidos en el ensayo con semaglutida, en el que la reducción del riesgo renal, a excepción de la muerte por esta causa, que no fue evaluada, fue del 36%. El ensayo con lixisenatida demostró que este fármaco reduce un 19% el inicio de la macroalbuminuria, sin beneficio significativo en la tasa de declive glomerular o de la duplicación de los niveles de creatinina. Los resultados de un ensayo más reciente en pacientes con DM e IRC en estadios 3-4 tratados con dulaglutida indican la superioridad de este tratamiento frente a la insulina en términos de función renal, con una reducción anual de 0.7 y 3.3 ml/min, respectivamente, en la TFG basada en cistatina.

Inhibidores del transportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2)

Los inhibidores de SGLT2 son una relativamente reciente clase de agentes hipoglucemiantes con demostrada eficacia renal y cardiovascular. Ejercen su acción aumentando la excreción urinaria de glucosa a través de un mecanismo que también incrementa la entrega de sodio al túbulo distal, lo que resulta en una reducción de la presión glomerular. Los resultados de un estudio realizado en diabéticos sugieren que este mecanismo reduce el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, particularmente en los pacientes que ya presentan hiperfiltración, lo que a su vez reduce la proteinuria. El efecto diurético asociado a este tipo de medicación reduce el volumen y la presión sanguínea, mientras que la aumentada excreción de la glucosa contribuye a la pérdida de peso.

Un gran estudio y un programa clínico han evaluado la eficacia y seguridad de los inhibidores de SGLT2. El primero (EMPA-REG-OUTCOME) incluyó a más de 7.000 pacientes con enfermedad cardiovascular, diabetes de tipo 2 y una TFG > 30 ml/ min, tratados con empaglifozina y monitorizados durante más de tres años de mediana. El estudio alcanzó su objetivo primario, con una reducción del 14% en la incidencia de ictus, infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares. En el objetivo secundario compuesto por incidencia de macroalbuminuria, duplicación de los niveles de creatinina sérica, reducción de la TFG estimada por debajo de 45 ml/min y trasplante renal o muerte por causas renales, la reducción alcanzada fue del 39%. Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos de pacientes y con todas las dosis del fármaco, estando aquél impulsado principalmente por la reducción de la progresión hacia la macroalbuminuria. A la finalización del ensayo la empagliflozina también revirtió el declive observado en la TFG estimada en el primer mes de tratamiento. El programa clínico CANVAS ha incluido dos grandes ensayos aleatorizados en los que más de 10.000 pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular fueron tratados con canagliflozina y monitorizados durante más de tres años de mediana.

Al igual que en el EMPA-REG-OUTCOME, se observó beneficio tanto a nivel cardiovascular como renal, con una reducción del 47% en el riesgo conjunto de duplicar los niveles de creatinina sérica, alcanzar el estadio final de la enfermedad renal o morir por causas renales. Mientras que las reducciones del riesgo individual de macroalbuminuria y de duplicación de la creatinina fueron elevadas, del 42 y del 50% respectivamente, la de incidencia de muerte por causas renales y la de alcanzar el estadio final de la enfermedad renal no resultaron ser significativas. El tratamiento también estabilizó la función renal, con un leve aumento de la TFG estimada frente a una reducción de 0.9 ml/min en el grupo placebo. Los efectos adversos más comunes asociados al tratamiento activo fueron las infecciones fúngicas genitales, que afectaron a un 5 y a un 10% de los hombres y mujeres, respectivamente. No obstante, en el grupo tratado con canagliflozina hubo un aumento del número de amputaciones, predominantemente metatarsales y de los dedos de los pies. Este potencial efecto adverso ha sido también observado en los ensayos del programa de desarrollo clínico de ertugliflozina, si bien todavía no se ha establecido una relación definitiva con el tratamiento.

Aunque en estos ensayos no se observó ningún aumento significativo en la incidencia del daño renal agudo asociado a canagliflozina, la FDA advierte de la posibilidad de este efecto adverso, basándose en los resultados de ensayos previos. Los favorables efectos renales a largo plazo observados tanto en el CANVAS como en el EMPA-REG-OUTCOME sugieren que el daño agudo asociado a la reducción de volumen raramente conduce a la pérdida permanente de función renal. El tratamiento con canagliflozina también se asoció a un aumento del 22% en la incidencia de fracturas óseas, un riesgo circunscrito a este fármaco y que no ha sido registrado con otros inhibidores de SGLT2. Estudios de fase IV han reportado 12 casos de gangrena de Fournier, lo que ha motivado a la FDA a emitir la correspondiente advertencia.

Para leer el artículo completo, haz clic en el PDF adjunto