Nuevos avances en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello

La inmunoterapia con pembrolizumab mejora la supervivencia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que ha recurrido o metastatizado de acuerdo con los resultados más recientes del estudio KEYNOTE-048 presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica, ESMO 2018 que se celebra hasta el día 23 en Múnich.

El tratamiento de referencia actual para el cáncer de cabeza y cuello metastásico o recurrente es la quimioterapia a base de platino (5-fluorouracilo (5-FU) con cisplatino o carboplatino) más el inhibidor del EGFR cetuximab. Alrededor del 35% de los pacientes responden al tratamiento, lo que conduce a una mediana de la supervivencia de apenas diez meses.

El estudio de fase 3 KEYNOTE-048 examinó si el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab podía prolongar la supervivencia y retardar el desarrollo del cáncer en comparación con el tratamiento de referencia. KEYNOTE-048 reclutó a pacientes con cáncer de cabeza y cuello que no habían recibido previamente quimioterapia ni terapia biológica para la enfermedad recurrente o metastásica. Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una relación 1:1:1 a: 1) tratamiento de referencia con quimioterapia a base de platino (5-FU con cisplatino o carboplatino) y cetuximab (el grupo control); 2) pembrolizumab en monoterapia o 3) una combinación nueva de pembrolizumab y quimioterapia a base de platino.

En el Congreso ESMO 2018 los investigadores presentaron los resultados de pembrolizumab en monoterapia en comparación con el tratamiento de referencia en pacientes que expresan PD-L1, un marcador de la actividad inmunitaria y con la nueva combinación comparado con el tratamiento de referencia en todos los pacientes independientemente de la expresión de PD-L1.

En la primera comparación, 301 pacientes recibieron pembrolizumab y 300 pacientes el tratamiento de referencia, con una mediana del seguimiento de 11,7 y 10,7 meses, respectivamente. En pacientes con tumor y/o células circundantes que expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] >20), la supervivencia global era significativamente más larga con pembrolizumab (14,9 meses) que con el tratamiento de referencia (10,7 meses, cociente de riesgo [CR] 0,61, p=0,0007). Un 23,3% respondió a pembrolizumab y 36,1% respondió al tratamiento de referencia. La mediana de la duración de la respuesta fue más larga con pembrolizumab (20,9 meses) que el tratamiento de referencia (4,5 meses). No hubo ninguna diferencia en la supervivencia libre de progresión entre grupos (CR 0,99, intervalo de confianza [IC] 95% 0,75–1,29).

"Los pacientes con expresión de PD-L1 viven más tiempo cuando reciben tratamiento inicial con pembrolizumab" , señaló la Profesora Barbara Burtness de la Yale School of Medicine, primera autora y codirectora del Development Therapeutics Research Program en el Yale Cancer Centerde New Haven (EE.UU.) .

Los resultados fueron similares en pacientes con un punto de corte más bajo de la expresión de PD-L1 (CPS >1). La supervivencia global fue significativamente más larga con pembrolizumab (12,3 meses) en comparación con el tratamiento de referencia (10,3 meses, CR 0,78, p=0,0086). Alrededor del 19,1% de los pacientes que recibieron pembrolizumab respondieron al tratamiento en comparación con el 34,9% que recibieron quimioterapia de referencia. La mediana de la duración de la respuesta fue más larga con pembrolizumab (20,9 meses) que la quimioterapia de referencia (4,5 meses). No había ninguna diferencia en la supervivencia libre de progresión entre los grupos (CR 1,16, IC 95% 0,75–1,29).

En la segunda comparación, 281 pacientes recibieron la nueva combinación de pembrolizumab y quimioterapia a base de platino y 278 recibieron el tratamiento de referencia, con una mediana del seguimiento de 13,0 y 10,7 meses, respectivamente. La supervivencia global fue prolongada con la combinación (13,0 meses) frente al tratamiento de referencia (10,7 meses, CR 0,77, p=0,0034). Las tasas de respuesta fueron 35,6% para la combinación de pembrolizumab y 36,3% para el tratamiento de referencia. No había diferencia en la supervivencia libre de progresión entre grupos (CR 0,92, IC 95% 0,77–1,10).

Burtness señaló que en comparación con el tratamiento de referencia, pembrolizumab en monoterapia tenía una tasa de respuesta más baja y una supervivencia libre de progresión numéricamente menor, pero una supervivencia global significativamente mayor. Señaló que "Pembrolizumab parece prolongar la vida aunque el cáncer siga desarrollándose, lo que sugiere que esta sería una terapia de primera línea en el cáncer de cabeza y cuello metastásico y recurrente. Independientemente de si pembrolizumab se administra en monoterapia o con quimioterapia, puede depender de la expresión de PD-L1 y estamos llevando a cabo análisis para contestar a esta pregunta" .

Comentando sobre estos hallazgos, el Dr. Tanguy Seiwert , director del programa de cáncer de cabeza y cuello, director y profesor ayudante de Medicina en la Universidad de Chicago (EE.UU.) , señaló: "Este es el primer estudio que demuestra una supervivencia global superior respecto al tratamiento de referencia de la última década, la quimioterapia a base de platino y cetuximab y establece PD-L1 (CPS) como un marcador válido para el cáncer de cabeza y cuello que debería medirse rutinariamente en estos pacientes" .

Pero añadió: "El reto es que el beneficio del tratamiento no se distribuye por igual, sino que depende de un biomarcador. Por consiguiente, la expresión de PD-L1 (CPS) probablemente nos sugerirá la elección entre las dos nuevas opciones, pembrolizumab en monoterapia, con un perfil de efectos secundarios favorables y pembrolizumab combinado con quimioterapia, que se puede usar en un mayor grupo de pacientes. Una expresión de PD-L1 más alta está asociada con un mayor beneficio, pero todavía quedan por establecer los puntos de corte exactos y las características del paciente individual también jugarán un papel importante. Se necesitan análisis independientes en pacientes que tienen tumores con expresión baja de PD-L1 o ausencia de expresión, donde existe potencialmente menos beneficio" .

Independientemente de la necesidad de más investigaciones, Seiwert señaló que "la utilidad de otros biomarcadores para seleccionar pacientes para el tratamiento, como una carga mutacional del tumor, también deberían examinarse" .

Según otro estudio reciente presentado en el Congreso ESMO 20183, los pacientes con cáncer de garganta con virus del papiloma humano (VPH) positivo deberían recibir quimio-radioterapia en lugar de cetuximab con radioterapia.

"Muchos pacientes han estado recibiendo cetuximab con radioterapia suponiendo que era tan eficaz como la quimioterapia con radioterapia y con menos efectos secundarios, aunque no existía ninguna comparación directa de los dos tratamientos" , señaló el Profesor Hisham Mehanna , autor del estudio y director de cirugía de cabeza y cuello en el Instituto del Cáncer y de Ciencias Genómicas de la Universidad de Birmingham (Reino Unido) .

El cáncer de garganta se está volviendo cada vez más común en los países occidentales. Este aumento se ha atribuido al VPH, una infección transmitida por vía sexual. Antes, la mayoría de los casos de cáncer de garganta estaban provocados por el tabaco y el alcohol y afectaban a hombres de clase trabajadora de 65-70 años de edad. Actualmente el VPH es la principal causa y los pacientes rondan los 55 años de edad, son de clase media, trabajadores y tienen niños pequeños.

El cáncer de garganta VPH positivo responde bien a una combinación de quimioterapia de cisplatino y radioterapia y los pacientes pueden sobrevivir 30-40 años, pero el tratamiento causa efectos secundarios crónicos que incluyen sequedad de boca, dificultad para tragar y pérdida del gusto. Los pacientes considerados no aptos para tolerar la quimioterapia, por ejemplo, debido a insuficiencia renal o a una edad avanzada, reciben cetuximab, un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y radioterapia.

Este estudio comparó los efectos secundarios y la supervivencia con los dos tratamientos en 334 pacientes con cáncer de garganta VPH positivo reclutados de 32 centros en el Reino Unido, Irlanda y Holanda. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a radioterapia y a cisplatino o cetuximab. Ocho de cada diez pacientes eran varones y la edad media era de 57 años.

Durante el estudio de dos años, se produjeron diez recurrencias y seis muertes con cisplatino en comparación con 29 recurrencias y 20 muertes con cetuximab. Los pacientes que recibieron cisplatino tenían una tasa de supervivencia global de dos años significativamente mayor (97,5%) que en el caso de los pacientes tratados con cetuximab (89,4%; p=0,001, cociente de riesgo [CR] 4,99, intervalo de confianza [IC] 95% 1,70–14,67). La probabilidad de recurrencia del cáncer a los dos años era tres veces mayor con cetuximab en comparación con cisplatino, con tasas de recurrencia de 16,1% frente al 6,0%, respectivamente (p=0,0007, CR 3,39, IC 95% 1,61–7,19).

Mehanna señaló: "Cetuximab no estaba asociado a menos toxicidad y tuvo como resultado una supervivencia global peor y más recurrencia del cáncer que cisplatino. Esto fue una sorpresa, creíamos que estaría asociado a las mismas tasas de supervivencia, pero a una toxicidad mejor. Los pacientes con cáncer de garganta VPH positivo deberían en la medida de lo posible recibir cisplatino y no cetuximab" .

Comentando el estudio para el Congreso de ESMO, el Dr. Branislav Bystricky , director del departamento de oncología médica y radioterapia del University Hospital Trenčín (Eslovaquia) , explicó: "Se creía que cetuximab provoca menos efectos secundarios y que, por lo tanto, es una buena opción para los pacientes con cáncer de garganta VPH positivo que son jóvenes y con una esperanza de vida de varias décadas, así como para aquellos que toleran la quimioterapia. Este estudio muestra que la mejor opción de tratamiento para los pacientes con cáncer de garganta VPH positivo es el cisplatino y la radioterapia. Esta combinación ofrece el `doble´ de beneficio ya que es más eficaz en términos de supervivencia y no empeora la toxicidad de cualquier grado en comparación con cetuximab con radioterapia" .

Bystricky indicó que los resultados concordaban con los hallazgos provisionales del ensayo RTOG 1016 del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y cuya publicación está prevista para este mes: "Ahora tenemos dos estudios que muestran que a estos pacientes no se les debería administrar cetuximab. Estudios futuros deberán examinar si la genotipación de la variante KRAS puede seleccionar un grupo de pacientes que se beneficien del tratamiento con cetuximab con radioterapia" .

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