im MÉDICO | 57 39 factores genéticos contribuyenhasta enun70-80%de los casos4. Asimismo, hay que tener en cuenta que las posibles causas que originan la epilepsia no son mutuamente excluyentes, ya que algunas de ellas, cuya etiología se considera estructural o metabólica, pueden estar causadas a su vez por variantes patogénicas en genes específicos y, por tanto, tener también un origen genético3. Así pues, dada la gran importancia de identificar demanera inequívoca la causa que origina esta patología, se recomienda que los pacientes con epilepsia idiopática realicen pruebas periódicas, ya que, debido a los continuos avances científicos y tecnológicos, entre ellos el desarrollo de las técnicas para el diagnóstico genético y molecular, y una mejor resolución en las técnicas de neuroimagen, es necesario revisar los casos regularmente en base a la información proporcionada por las nuevas pruebas realizadas 3. Epilepsias de origen genético Se considera que una epilepsia es genética cuando existe una alteración genética o una historia familiar positiva para la enfermedad. Las epilepsias de origen genético pueden dividirse en monogénicas o poligénicas. Las epilepsias monogénicas (aquellas causadas por mutaciones en un solo gen) suelen pertenecer al grupo de las epilepsias raras, las cuales representan únicamente el 5% de todos los casos. Muchas de ellas dan lugar a síndromes epilépticos graves con alteraciones neurocognitivas asociadas. La alteración de las proteínas codificadas por los genes implicados en esta patología provoca la tendencia a la excitabilidadneuronal, causade las crisis y la disfunciónneurológica3. Unode los primeros síndromes en el que se encontró una mutación causal es el Síndrome de Dravet, en el cual el 80%de los pacientes presenta alteraciones en el gen SCN1A. Sin embargo, el diagnóstico de este tipo de epilepsias es complejo puesto que no siempre la alteración de un mismo gen va a provocar la misma gravedad o el mismo cuadro clínico y porque un mismo síndrome puede estar causado por varios genes. Así, mutaciones en el gen SCN1A, además del Síndrome de Dravet, pueden dar lugar a fenotipos clínicos más leves como la Epilepsia Generalizada con convulsiones febriles y, a su vez, el SíndromedeDravet puedeestar causadopormutacionesenotros genes como GABRA1, SCN2A o PCDH19, entre otros. Por suparte, en las epilepsias poligénicas, odeherencia compleja, existen varios genes implicados y su desarrollo está influenciado por factores ambientales, por lo que determinar su aparición en el paciente no es sencillo. Dentro de este subtipo, encontramos la epilepsia mioclónica juvenil o la epilepsia del lóbulo temporal entreotras. Las causasmoleculares determinantes de este tipode epilepsia son desconocidas, por ello su estudio es esencial para la identificación de genes causales3. Por ejemplo, en 2018, un estudioconmás de15.000pacientes y29.000 controles consiguió identificar 16 loci de interés5. Estos y otros estudios permitirán entender mejor la patogenia de estas enfermedades. Diagnóstico El diagnóstico de las epilepsias está fundamentalmente basado en la historia clínica del paciente y en pruebas físicas y neurológicas, siendo lo más importante para su diagnóstico una descripción detallada de las crisis6. Establecer su causa es esencial para poder implementar un correcto tratamiento y manejo del paciente, por ello, ante una sospecha de epilepsia de origen genético es necesario realizar un estudio molecular exhaustivo. Dada la complejidad fenotípica de las diferentes epilepsias y síndromes epilépticos, la secuenciación masiva es la técnica de elecciónpara suconfirmacióndiagnóstica. Esta técnicapermiteel estudio demanera simultánea de todos los genes implicados en el tipo de epilepsia que se sospecha, o la ampliación del estudio a genes asociados a otras epilepsias o patologías que presentan fenotipos solapantes. Para algunos casos sindrómicos complejos, el estudiode secuenciaciónmasivapuede completarse conotras técnicas moleculares que permitan el estudio de alteraciones cromosómicas, como el cariotipo. Por tanto, la realización de un estudio genético permite confirmar la sospecha clínica, establecer un pronóstico más preciso de la enfermedad y realizar un correcto asesoramiento genético individual y familiar. Alteraciones genéticas y elección del tratamiento El tratamiento de las epilepsias se basa en el uso de fármacos antiepilépticos, los cuales restauran el equilibrio químico de las neuronas y atenúan las descargas eléctricas anormales. A pesar del gran desarrollo de este tipo de fármacos en los últimos 30 años, laproporcióndepacientes no respondedores no seha visto modificada. Dehecho, los datos disponibles hasta la fecha indican queestosmedicamentos lograncontrolar las crisisúnicamenteen el 70-80%de los casos, quedando un 20-30%de pacientes en los que es necesaria la combinación simultánea de varios fármacos o el cambio constante entre diferentes tipos. Figura1. Porcentajedepacientes según laetiologíade suepilepsia. Las tres causas mayoritarias son estructurales (37%), idiopáticas o de origen desconocido (36%) y genéticas (20%). Adaptado de Balestrini, S. et al. The aetiologies of epilepsy (2021).
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